Example
べスポンサの効能又は効果は、再発又は難治性のCD22陽性の急性リンパ性白血病です。
「警告・禁忌を含む注意事項等情報」は電子化された添付文書をご参照ください。
CI:信頼区間
(データカットオフ日:2016年3月8日)
社内資料:国際共同第Ⅲ相試験(B1931022試験)[L20171116016](承認時評価資料)
全生存(OS)期間の中央値はベスポンサ群で7.7ヵ月、標準化学療法群では6.7ヵ月でした。検定の結果、ベスポンサは標準化学療法に対してOSの優越性は検証されませんでした(主要評価項目)。
CR、CRiは評価項目判定委員会(EAC)の判定による。
試験担当医師が選択した標準化学療法群。
(データカットオフ日:2014年10月2日)
Hagop, M. K. et al.:N Engl J Med. 2016 August 25; 375(8): 740
血液学的完全寛解(CR+CRi※)率はベスポンサ群80.7%、標準化学療法群†29.4%であり、ベスポンサの標準化学療法に対する優越性が検証されました(主要評価項目)。
(データカットオフ日:2014年10月2日)
社内資料:国際共同第Ⅲ相試験(B1931022試験)[L20171116016](承認時評価資料)
ベスポンサ電子添文 2021年4月改訂(第1版)より作図
骨髄中の芽球が5%未満で、末梢血中の白血病芽球及び髄外病変が消失した場合に、寛解(血球数の回復の有無を問わない)が得られたと判断すること。
寛解(血球数の回復の有無を問わない)が得られた場合は、28日間まで延長できる。
ベスポンサによる寛解達成例の96.6%が、第2サイクルまでに寛解を達成しました。
【用法及び用量】
通常、成人にはイノツズマブ オゾガマイシン(遺伝子組換え)として1日目は0.8mg/m2(体表面積)、8及び15日目は0.5mg/m2(体表面積)を1日1回、1時間以上かけて点滴静脈内投与した後、休薬する。1サイクル目は21~28日間、2サイクル目以降は28日間を1サイクルとし、投与を繰り返す。投与サイクル数は造血幹細胞移植の施行予定を考慮して決定する。なお、患者の状態により適宜減量する。
試験薬との因果関係を問わない、無作為割り付け後2年間に発現したすべてのVOD/SOS。
ベスポンサ投与開始からHSCT施行(前処置開始)までに発現。
ベスポンサ投与後にHSCTを施行した患者77例における発現。
(データカットオフ日:2016年3月8日)
社内資料:国際共同第Ⅲ相試験(B1931022試験)[L20171116016](承認時評価資料)
ULN:施設基準値上限
(データカットオフ日:2016年3月8日)
Kantarjian, H. M., et al.:Lancet Haematol 4(8):e387, 2017より改変
本試験はPfizer Inc.のスポンサーシップのもと実施された。
重大な副作用であるVOD/SOSの発現頻度はベスポンサ投与後のHSCT施行例で高くなります。発現頻度は、ベスポンサの投与サイクル数1、2、3で各8.3%、18.5%、23.1%、4以上の症例で41.7%でした。
●SOSの予防(『日本造血細胞移植学会ガイドライン SOS/TA-TMA』1)より引用)
注)本邦でSOS予防の適応を有する薬剤はない。本邦ではウルソデオキシコール酸にSOS予防の適応はない。(2022年6月現在)
SOSには確立された治療法がないため、その予防を行うことが大切である2)。移植前に患者のSOS発症リスク因子を評価し、ハイリスク症例についてはできるだけリスク因子を回避することを検討する。例えば、化学療法に用いられる薬剤の肝障害が最低限になるような投与方法の検討(肝毒性のあるCYを使用しない、あるいはフルダラビンa)に変更する、ブスルファン至適投与量を血中濃度モニタリングによって決定するなど)、あるいは骨髄破壊的前処置を回避する等の移植手技の工夫を考慮すべきである3、4)。
これまでに水溶性胆汁酸であるウルソデオキシコール酸、抗凝固剤であるヘパリン類やアンチトロンビンおよび海外におけるデフィブロタイド(defibrotide:DF)のSOS予防効果が臨床試験で試されてきた。現在のところ、日本で使用が可能な薬剤の中でSOS予防効果が臨床試験で証明されているのはウルソデオキシコール酸のみである。
フルダラビンは、本邦ではALLの造血幹細胞移植前処置の適応はない(2022年6月現在)
日本造血細胞移植学会ガイドライン SOS/TA-TMA (第2版)2022年1月/令和2学会年度日本造血・免疫細胞療法学会ガイドライン委員会編/JSTCT monograph Vol.84
https://www.jstct.or.jp/uploads/files/guideline/01_06_06_sos_ta-tma02n.pdf 2022/6/17参照
Dignan, F. L., et al. :Br J Haematol 163(4):444, 2013
de Lima, M., et al. :Blood 104(3):857, 2004
Geddes, M., et al. :Biol Blood Marrow Transplant 14(2):220, 2008
重症度のグレードはNCI-CTCAE version 3.0に準じる。
(データカットオフ日:2016年3月8日)
1022試験ではVOD(静脈閉塞性肝疾患)/SOS(類洞閉塞症候群)§と表記している。
無作為割り付け後2年間に発現したすべてのVOD/SOS。
GGT:ガンマグルタミルトランスフェラーゼ、AST:アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、ALT:アラニンアミノトランスフェラーゼ、ALP:アルカリホスファターゼ
(データカットオフ日:2016年3月8日)
重症度のグレードはNCI-CTCAE version 3.0に準じる。
試験薬と関連がある、無作為割り付け後2年間に発現したすべてのVOD/SOS。
社内資料:国際共同第III相試験(B1931022試験)[L20171116016](承認時評価資料)
安全性:国際共同第III相試験(1022試験)における安全性解析対象集団は、ベスポンサ群164例、試験担当医師が選択した標準化学療法群(以下、標準化学療法群)143例であった。副作用:副作用は国際共同第III相試験(1022試験)より集計したが、1022試験の安全性の定義では副作用は初回サイクル1日目以降に発現した試験薬と関連がある有害事象とし、電子添文の定義では最終投与の42日後までに発現かつ新たな抗がん療法[造血幹細胞移植(HSCT)前処置を含む]の開始前に発現した試験薬と関連がある有害事象としたため、両者の数値は異なる。●副作用は、ベスポンサ群では164例中144例(87.8%)、標準化学療法群では143例中130例(90.9%)に認められた。●主な副作用はベスポンサ群では好中球減少症63例(38.4%)、血小板減少症55例(33.5%)、貧血33例(20.1%)等、標準化学療法群では血小板減少症71例(49.7%)、発熱性好中球減少症65例(45.5%)、貧血60例(42.0%)等であった。●グレードa)3以上の副作用は、ベスポンサ群では164例中115例(70.1%)、標準化学療法群では143例中113例(79.0%)に認められた。主なものはベスポンサ群では好中球減少症60例(36.6%)、血小板減少症40例(24.4%)等、標準化学療法群では血小板減少症70例(49.0%)、発熱性好中球減少症64例(44.8%)等であった。●投与中止に至った副作用は、ベスポンサ群では164例中15例(9.1%)、標準化学療法群では143例中7例(4.9%)に認められた。主なものはベスポンサ群では肺炎、血小板減少症、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ(GGT)増加、高ビリルビン血症、静脈閉塞性肝疾患(VOD)/類洞閉塞症候群(SOS)b)各2例(1.2%)等、標準化学療法群では発熱性好中球減少症3例(2.1%)等であった。●試験薬と関連がある死亡は、ベスポンサ群では164例中9例(5.5%)、標準化学療法群では143例中3例(2.1%)に認められた。ベスポンサ群で認められた死亡の内訳は、ベスポンサ投与終了後のHSCT施行後に発現したVOD/SOS 5例(3.0%)、腸管虚血/敗血症性ショック、急性呼吸窮迫症候群、肺炎、ベスポンサ投与終了後におけるHSCT施行後の多臓器不全各1例(0.6%)であった。標準化学療法群で認められた死亡の内訳は、頭蓋内出血、多臓器不全、肺感染/ 呼吸不全各1例(0.7%)であった。(データカットオフ日:2016年3月8日)
a)重症度のグレードはNCI-CTCAE version 3.0に準じる。b)試験薬と関連がある、無作為割り付け後2年間に発現したすべてのVOD/SOS。
(データカットオフ日:2016年3月8日)
†試験担当医師が選択した標準化学療法群。
社内資料:国際共同第Ⅲ相試験(B1931022試験)[L20171116016](承認時評価資料)
Kaplan-Meier法を使用し、Brookmeyer-Crowley法により両側95%CIを算出。
死亡(HSCT施行患者40/69例;58.0%、HSCT非施行患者41/51例;80.4%)について検討。
層別因子:初回寛解の持続期間(12ヵ月未満又は12ヵ月以上)、本試験中に受けるサルベージ療法(1次又は2次サルベージ療法)、無作為割り付け時の患者の年齢(55歳未満又は55歳以上)。
層別Cox比例ハザードモデル。
層別log-rank検定。
CR、CRiは試験担当医師判定による。
CR:完全寛解、CRi:血球数の回復を伴わない完全寛解、CI:信頼区間
(データカットオフ日:2016年3月8日)
社内資料:国際共同第Ⅲ相試験(B1931022試験)[L20171116016](承認時評価資料)
承認時に国際共同試験及び海外試験の臨床成績が臨床パッケージとして審査・評価されました。一部、承認内容と異なる用法及び用量を含んだ解析成績が含まれています。
HCT施行率はITT集団を対象とし、HCT施行率の差については95%CIを算出し、有意水準0.0125(片側)として群間で比較した。
ベスポンサ群(164例) | 標準化学療法群(143例) | |
全副作用 | 144例(87.8%) | 130例(90.9%) |
主な副作用 | 好中球減少症63例(38.4%)、血小板減少症55例 (33.5%)、貧血33例(20.1%)等 |
血小板減少症71例(49.7%)、発熱性好中球減少症 65例(45.5%)、貧血60例(42.0%)等 |
グレード*3以上の 副作用 |
115例(70.1%) | 113例(79.0%) |
主なグレード3以上の 副作用 |
好中球減少症60例(36.6%)、血小板減少症40例 (24.4%)、白血球減少症29例(17.7%)等 |
血小板減少症70例(49.0%)、発熱性好中球減少症 64例(44.8%)、好中球減少症54例(37.8%)等 |
投与中止に至った 副作用 |
15例(9.1%) | 7例(4.9%) |
主な投与中止に至った 副作用 |
肺炎、血小板減少症、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ(GGT)増加、高ビリルビン血症、静脈閉塞性肝疾患(VOD)/類洞閉塞症候群(SOS)† 各2例(1.2%)等 | 発熱性好中球減少症3例(2.1%)等 |
試験薬と関連がある 死亡とその内訳 |
9例(5.5%) ベスポンサ投与終了後のHSCT施行後に発現したVOD/SOS 5例(3.0%)、腸管虚血/敗血症性ショック、急性呼吸窮迫症候群、肺炎、ベスポンサ投与終了後におけるHSCT施行後の多臓器不全 各1例(0.6%) |
3例(2.1%) 頭蓋内出血、多臓器不全、肺感染/呼吸不全 各1例 (0.7%) |
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