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※SOS:肝類洞閉塞症候群
豊嶋 崇徳 先生
北海道大学大学院医学研究院血液内科学教室 教授
再発・難治性の成人急性リンパ性白血病（ALL）は予後不良であり、標準治療が確立されていなかったが、抗体薬の登場により再寛解導入率は大幅に向上した1）。抗体薬の一つであるベスポンサは、INO-VATE試験において、標準化学療法群と比べ高い血液学的完全寛解（CR/CRi）率が示され（図1）2）、JSH及びJSTCTのガイドラインで移植を目指した再寛解導入療法の選択肢として推奨されている1,3）。また、INO-VATE試験のサブグループ解析の結果（図2）4）より、ベスポンサは骨髄の芽球割合が高い場合にも、標準化学療法と比べ高いCR/CRi率が示された。このことから、これまでの化学療法では難渋することが想定されるような場合でも、より良い状態で移植に臨めるケースが増えることが期待される。
試験担当医師が選択した標準化学療法群。
CR、CRiはEAC判定による。χ2検定 有意水準0.0125（片側）
一方、移植施行後のSOS（Sinusoidal Obstruction Syndrome）：肝類洞閉塞症候群は重篤な合併症で、HSCTの治療成績を改善するうえでSOSの適切な管理は非常に重要である。INO-VATE試験においても、ベスポンサ群の12. 2%（20例/164例）に静脈閉塞性肝疾患（INO-VATE試験では「VOD（静脈閉塞性肝疾患）/SOS（類洞閉塞症候群）」と表記）が発現し、うちグレード3以上は9.8%（16例/164例）であった（表1）。
SOSのリスク管理には早期診断・治療介入が重要とされるが5）、従来からあるSOSの診断方法は、いずれもSOSがある程度進展した病態を診断する基準となっている（表2）。さらに、2019年に承認された治療薬もSOS発症早期の使用による有効性が示唆6,7） されている。そこで、従来のSOS診断方法に加え、より早期に診断し治療介入することを目的として、当施設において、体外式超音波検査によるSOS評価法を開発している。これまでの報告から、ベスポンサ投与後のSOS早期診断によるリスク管理にも応用が期待される。再発・難治性ALL患者さんがベスポンサの有用性を最大限享受されるために、HokUSをお役立ていただければ幸いである。
HSCT：造血幹細胞移植、JSH：日本血液学会、JSTCT：日本造血・免疫細胞療法学会
INO-VATE試験の試験概要及び全体の安全性は こちら を参照
表1 副作用発現状況（全グレード a）で5%以上）
重症度のグレードはNCI-CTCAE version3.0に準じる。
1022試験ではVOD（静脈閉塞性肝疾患）/SOS（類洞閉塞症候群）§ と表記している。
無作為割り付け後2年間に発現したすべてのVOD/SOS。
（データカットオフ日：2016年3月8日）
GGT：ガンマグルタミルトランスフェラーゼ、AST：アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、ALT：アラニンアミノトランスフェラーゼ、ALP：アルカリホスファターゼ
西田 睦 先生
北海道大学病院 医療技術部 部長 / 超音波センター 副部長
SOSはHSCT後に発症する致死率の高い合併症である。発症率はHSCT前の化学療法などの前処置内容によって異なり（5～60%）7-9）、重症例では多臓器不全を引き起こし、その致死率は80%と報告されている10）。そのため、移植患者ではSOSの早期診断、早期治療介入が重要となってくる。古典的診断法（修正シアトルやボルチモア診断基準、表2）11,12）では21日を超えて発症した遅発性SOS（Late onset SOS）が含まれておらず、予後予測に有用な重症度分類がなかった。2016年、EBMT（European Society for Blood and Marrow Transplantation）が、診断感度を高め早期診断を目的とした新しいSOSの診断基準を発表した（表2）。EBMTの診断基準では新たに遅発性SOSの基準が設けられ、超音波所見が組み入れられたが13）、評価法については確立していないなどの問題点があったため、計測項目が少なく、SOSの新しい評価基準が必要と考えHokUS-10/6を開発した。
表2 SOSの診断基準
Jones RJ, et al. Venooccluslve disease of the liver following bone marrow transplantation. Transplantation 1987; 44（6）: 778-783, e-pub ahead of print1987/12/01;. McDonald GB, et al. Veno-occlusive disease of the liver and multiorgan failure after bone marrow transplantation: a cohort study of 355 patients. Annals of internal medicine 1993; 118（4）: 255-267.
HokUS-10/6は、従来の診断方法に比べて以下の利点があると考えられる14,15)。
SOS診断における超音波検査の活用としては、Lassauらの報告した評価法があるが18）、計測項目が19と多く、時間と手間がかかることから、計測項目が少なく、日常診療で使いやすい超音波検査評価法の開発に着手した。単変量解析では肝右葉前後径、胆嚢壁厚、門脈本幹（PV）径、傍臍静脈（PUV）径、腹水量、PUV内血流信号の6項目が抽出されたが、6項目では感度が低下することから、以前から臨床診断に用いられていた肝左葉前後径、PV平均血流速度、PV血流方向、類洞が閉塞する機序からは肝動脈末梢血管抵抗係数（RI）の4項目を追加し、さらにオッズ比が高かった腹水量、PUV内血流信号、PUV径に重み付けをして10項目（図4）、 MAX13点のHokUS-10を考案した14）。
HokUS-10は感度100％であり14) 、SOS進展前に診断可能かつ治療介入時期決定のためのモニタリングに有用であったものの、胆嚢摘出例では胆嚢壁厚が測定できず、また、PV平均血流速度や固有肝動脈のRI測定は熟練した検者でないとやや難しいという課題があった17）。そこで、さらなる計測項目の再抽出を行い、6項目中の2項目陽性で診断可能なHokUS-6が開発された15) 。
HokUS-6は、HokUS-10における課題を改善しつつ、より迅速かつ簡便にSOSの診断・発症予測や重症度評価を可能にするべく開発された超音波診断システムである15）。HokUS-10は10項目を検査し5点以上でSOSと診断するが、HokUS-6はフローチャートに示すように腹水を認め、かつ6項目中2項目以上の陽性で診断を簡便かつ短時間に確定することが可能である（図5）。Point of care USとして状態の悪い患者でも短時間で検査施行可能であり、患者及び検者の負担も少ない。また、胆嚢切除後や技術的に観察困難な欠測値が存在する場合でも評価できることも利点である。診断能に関しても、これまでの研究でHokUS-10とほぼ同等であることが示されているが、単施設での検討であるため、今後は多施設前向き観察研究による検証の結果を待つ必要がある。
SOSの超音波検査では検者の経験による撮像や読影の技術の違いによって結果が異なる可能性が指摘される。HokUS-10では経験の異なる3名の検者による再現性の検討が行われている。3名の検者間再現性は大部分の項目で80％以上と一致率は良好であり（表3）、検者内再現性はすべての項目で88％以上の良好な一致率であった17）。ばらつきが見られた項目（肝右葉前後径、PV平均血流速度、肝動脈RI）に関しても計測位置、描出角度、呼吸止め程度などの工夫により改善が期待され、検者の経験によらず、臨床的診断と同程度以上のSOS診断が可能となることが期待される。
表3 健康ボランティア測定におけるHokUS-10の検者間再現性（n=24）
中央値（範囲）。一致度：各項目は Fleiss' κ係数、HokUS-10スコアは Krippendorff's α係数で評価。RI：VmaxVmin/Vmaxで計算。NA：not available。NA*：κ係数の一致度が高すぎるため、評価不能。
Iwai T., et al.: J Med Ultrason (2001) 48(1) : 45, 2021
杉田 純一 先生
北海道大学病院 検査・輸血部 講師
北海道大学病院ではHSCT予定症例全例で、同種移植前・移植後（7日、14日、21日、28日）に定期スクリーニングとして超音波検査を実施している。さらに、血液検査結果や体重増加などからSOSを疑う場合には、次の定期検査を待たずに超音波検査を追加しSOSの迅速な診断を目指している。
SOSの診断では血清ビリルビン値、体重、肝腫大、腹水のモニタリングが一般的に行われているが、いずれもSOS以外の原因においても変化する可能性がある項目であるため、臨床の現場においてSOSを早期に診断することは時に困難である。 HokUS-10/6の導入により、SOSの診断精度が向上し、適切な治療介入及び予後改善につながる可能性がある。今後は治療効果判定への応用も期待されるが、HokUS-10/6のスコアリングは診断を目的として開発されているため、治療効果判定に適した評価システムの開発を検討している。
症例
患者背景
50歳代、男性 Ph染色体陽性ALL
臨床経過
本症例ではHokUS-10によるSOS評価を定期的に実施した。移植前のHokUS-10スコアは3点 、移植後7日目のスコアも3点と変化はなかったものの、移植後14日目のスコアは5点、移植後21日目のスコアは8点とHokUS-10のカットオフである5点以上となり、エコー上はSOSの可能性が高いと判断した。さらに臨床診断基準として、ビリルビン上昇はないものの、腹水、肝腫大は移植後14日目より出現、体重は移植後21日目に4.6%上昇となり、移植後21日目に修正シアトル診断基準を満たしたことからSOSの診断に至っている。
この症例では一貫してビリルビン値の上昇は認められなかった。ボルチモアやEBMT診断基準におけるSOSの臨床診断基準では、確定診断にビリルビン高値（≧2mg/dL）が必要であるため、本症例のようなビリルビン値の上昇を伴わないSOSは診断基準を満たすことができない。一方でビリルビン値以外の基準によって修正シアトル診断基準のみを満たした場合に本当にSOSと診断してよいのか臨床現場では迷うことが多いのも事実である。HokUS-10を臨床診断基準とあわせて用いることで、本症例のように修正シアトル診断基準のみを満たした時点でもSOSを診断できることが、HokUS-10の利点である。
同一症例におけるHokUS-6スコアは移植後7日目までは0点、移植後14日目は腹水+2項目陽性、移植後21日目のスコアは腹水+3項目陽性と、移植後14日目、移植後21日目にHokUS-6の診断基準である腹水+2項目以上を満たしており、HokUS-6とHokUS-10の同等性も示唆された。
このように臨床診断基準に加えてHokUSを活用することで、より早期・確実にSOSを診断できる可能性があり、SOSの早期治療介入によるリスク管理の最適化につながることが期待される。そのことにより、再発・難治例の移植に向けた再寛解導入療法において、ベスポンサなど化学療法と比べて高い寛解率を示す薬剤をより積極的に使用できるようになることで、今まで以上に多くの患者さんに移植の機会を提供できれば、これまで予後不良だった再発・難治性ALL患者さんの治療成績向上につながるものと考える。
Q1 従来の診断基準とHokUSスコアを組み合わせてどのようにSOSの診断を行っていますか?
A 当施設では、両方の基準を満たした場合にSOSと診断します。一方で、どちらかの診断基準を満たす場合は、下記のように判断して対処しています。
Q2 HokUSを運用するうえで医師と技師、またはその他スタッフとのコミュニケーションをどのように行っていますか?
A 臨床的にSOSを強く疑っているのにHokUSのスコアを満たさない場合や、SOSを疑っていないのにHokUSスコアが高いなど、臨床診断とエコー診断の不一致が認められる症例では、電話もしくはミーティングによりできるだけ直接会話します。検査結果用紙の数値だけでなく、一緒に検査所見を見て検討することが適確なSOS診断に有用と考えています。さらに、直接的なコミュニケーションを大事にすることで、医師と技師で移植におけるSOSリスクとその早期診断・治療介入の意義を共有でき、より円滑なHokUSの運用につながります。また、移植前後は無菌室にて超音波検査を行うことになるので、技師のみならず看護師等のスタッフも含めた理解と協力を得ることも重要です。これからHokUSを導入したいと考えている場合には、まずは一度カンファレンスの機会を設けることもお勧めします。北海道大学病院では全例かつ頻回に実施していますが、業務が増えることに対する不安や、実際にマンパワーの問題から実施が難しい場合もあるかもしれません。そうした場合には、まずはSOSのハイリスクと考えられる症例に対して優先的に実施し、検査対象患者を順次広げていく運用も良いと思います。
Q3 移植前にHokUSスコアが診断基準を満たすハイリスク症例において、どのような移植前処置を検討しますか?
A 移植前のHokUSスコアが4点以上の場合などには、SOS発症のハイリスク症例として、移植前処置を骨髄破壊的前処置から強度減弱前処置に変更する、アルキル化剤の用量減少、TBI（全身放射線治療）の線量を下げるなど、SOSを予防するための戦略を考えます。
Q4 HokUSによるフォローは移植後28日以降も実施しますか？
A HokUS-10のカットオフである5点以上の場合は原則としてその後も継続してHokUSによるフォローを実施します。3、4点の場合には、ビリルビンや体重など他の臨床データとも合わせてどこまでフォローするか検討します。1、2点の場合は、移植後28日以内の定期スクリーニングで終了とし、以後は臨床的にSOSを疑う所見を認めた場合に適宜HokUSを実施します。
Q5 HokUSを行うために特別に必要な機材はありますか？
また、検査の所要時間はどれくらいかかりますか？
A カラードプラが施行可能な一般的な汎用超音波診断装置であればHokUSの検査項目を測定可能です。ベッドサイドや無菌室で検査する際は、小型のポータブル超音波診断装置が便利で、状態の悪い患者さんや移植直後であっても評価可能です。所要時間は平均するとHokUS-10で約15分、HokUS-6で10分程度です。
Q6 HokUSに特別な手技は必要ですか？
また、検査手技で気を付けるポイントはありますか？
A SOSなど血液疾患に関連する知識を有しておらず、HokUSの導入に不安を感じるかもしれませんが、超音波検査として一般的な検査項目ですので特別な手技は必要ありません。
ただし門脈本幹の測定（図）や、消化管ガスを避けるためには、左側臥位になるなどのコツを要するケースもあります。そうした場合に、誰でもより正確に実施できる可能性がある右肋間からのアプローチを検証しているところです。
平成30学会年度日本造血細胞移植学会ガイドライン委員会：急性リンパ性白血病（成人）（第3版）. 日本造血細胞移植学会：4, 15, 2020.
社内資料 : 国際共同第Ⅲ相試験（B1931022試験）（承認時評価資料）.
日本血液学会編：造血器腫瘍診療ガイドライン2018年版補訂版 . 金原出版： 87-88, 2020.
社内資料 : 国際共同第Ⅲ相試験（B1931022試験）INO-VATE試験：ベースラインの骨髄芽球割合別寛解率.
Chan SS.: Biol Blood Marrow Transplant. 2020;26:1770‒1779.
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平成28学会年度日本造血細胞移植学会ガイドライン委員会：SOS/TA-TMA. 日本造血細胞移植学会：5, 2017.
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Lassau N., et al.: Radiology 204（2） : 545, 1997.
●標準化学療法群（試験担当医師が無作為割り付け前に選択）
FLAG：
シタラビン2g/m2/日（1～6日）+フルダラビン30mg/m2/日（2～6日）+遺伝⼦組換えヒト顆粒球コロニー形成刺激因⼦（G-CSF）製剤5μg/kg/日、又は各施設の標準治療を、1サイクル4週間とし、最大4サイクル静脈内投与
MIT/Ara-C：
ミトキサントロン12mg/m2/日（1～3日）+シタラビン200mg/m2/日（1～7日）を、1サイクル15～20日間とし、最大4サイクル静脈内投与
HiDAC：
シタラビン3g/m2（12時間ごとに1～3時間かけて最大12回まで）を1サイクルとし、最大2サイクル静脈内投与
日本国内において⼀部承認外の効能又は効果、用法及び用量が含まれるため、各薬剤の詳細は最新の電子添文をご参照ください。
なお、各薬剤の日本国内で承認された「効能又は効果」「用法及び用量」は以下のとおりです（2020年6月現在）。
シタラビン注射液［用法及び用量］シタラビン大量療法（急性リンパ性白血病）では、通常、成人には、他の抗腫瘍剤と併用し、シタラビンとして1回2g/m2を5%ブドウ糖液あるいは生理食塩液に混合して300～500mLとし、12時間毎に3時間かけて点滴で最大6日間連日静脈内投与する。
フルダラビンリン酸エステル点滴静注用［効能又は効果］貧血又は血小板減少症を伴う慢性リンパ性白血病、再発又は難治性の下記疾患（低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫）、下記疾患における同種造血幹細胞移植の前治療（急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫）。
遺伝子組換えヒト顆粒球コロニー形成刺激因子（G-CSF）製剤［効能又は効果］造血幹細胞の末梢血中への動員、造血幹細胞移植時の好中球数の増加促進、がん化学療法による好中球減少症、がん化学療法による発熱性好中球減少症の発症抑制、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症の治療に支障を来す好中球減少症、骨髄異形成症候群に伴う好中球減少症（成人）、再生不良性貧血に伴う好中球減少症、先天性・特発性好中球減少症、免疫抑制療法（腎移植）に伴う好中球減少症。
ミトキサントロン塩酸塩注射液［用法及び用量］急性白血病（慢性骨髄性白血病の急性転化を含む）では、通常、成人にはミトキサントロンとして1日1回2～5mg/m2（本剤1～2.5mL/m2）を5日間連日、3～4週間隔で静脈内にゆっくり投与する。
CD22陽性白血病芽球20%以上（2012年1月～2014年2月）、形態学的評価により骨髄中の芽球が5%以上（2014年3月～）の骨髄病変を有する患者。 中枢神経系白血病患者は除外した。
層別因子：初回の寛解持続期間（DoR）（12ヵ月未満又は12ヵ月以上）、患者が本試験中に受けるサルベージ療法（1次又は2次サルベージ療法）、無作為割り付け時の患者の年齢（55歳未満又は55歳以上）
無作為割り付け前に決定された。
目的：
ベスポンサと試験担当医師が選択した標準化学療法の有効性及び安全性等を比較検討する。
対象：
再発又は難治性のCD22陽性急性リンパ性白血病（ALL）患者326例
試験デザイン：
無作為割り付け、非盲検、多施設共同、国際共同、第III相試験
方法：
ベスポンサ群と試験担当医師が選択した標準化学療法群（以下、標準化学療法群）の2群に無作為に割り付け、試験薬を投与し、 無作為割り付けから5年後あるいは最終患者の無作為割り付けから2年後のいずれか早い時点まで生存を追跡調査した。
試験薬の投与：
ベスポンサ群は、1日目に0.8mg/m2（体表面積あたり、以下同様）、8及び15日目に0.5mg/m2を1日1回、60（±15）分かけて点滴静脈内投与した。初回サイクルは原則21日間としたが、寛解＊が得られた場合又は毒性からの回復が必要な場合は28日間まで延長できることとした。寛解が得られた場合、第2サイクル以降の1日目の投与量は0.5mg/m2とした。造血幹細胞移植（HSCT）を予定している患者では、ベスポンサの効果が得られる最小限のサイクル数とし、治療上やむを得ないと判断される場合を除き、第3サイクル終了までに投与を中止することとした。HSCTを予定していない患者では、6サイクルまで投与を繰り返すことができるが、第3サイクル終了までに効果が得られない場合は投与を中止することとした。
標準化学療法群では、無作為割り付け前に試験担当医師が3レジメンから1レジメンを選択した。患者が完全寛解（CR）又は血球数の回復を伴わない完全寛解（CRi）を達成した場合、試験担当医師の判断でHSCTを施行してもよいとした。
寛解の定義 下記のCR及びCRiを血液学的完全寛解と定義した。
主要評価項目：
評価項目判定委員会（EAC）判定を用いた血液学的完全寛解（CR+CRi）率、全生存（OS）期間。
副次評価項目：
試験担当医師判定を用いたCR+CRi率、CR/CRiを達成した患者における微小残存病変（MRD）陰性率と寛解持続期間（DoR）、無増悪生存（PFS）期間、造血幹細胞移植（HSCT）施行率、患者報告アウトカム（PRO）、有害事象
CR、CRi、DoR、 PFS期間は試験担当医師判定による（ただし、MRD陰性は中央検査機関が判定）。
解析計画：
［有効性］CR+CRi率とDoRは、最初に無作為に割り付けられた各群109例からなるITT218集団で解析した。そのほかの項目は、ITT集団（計326例）で解析した。
本試験の試験実施計画時には、主要評価項目であるCR+CRi率のみならず、重要な副次評価項目であるOS期間についても、症例数設計が実施された。
その後、米国食品医薬品局（FDA）との協議により、CR+CRi率の主要解析前にOS期間が主要評価項目となったため、OS期間の主要解析用に設計された症例数に基づきITT集団（計326例）を設定した。一方ITT218集団は、CR+CRi率の主要解析のために設計し最初に無作為割り付けをした218例で構成される集団とした。
ITT：intent-to-treat
重症度のグレードはNCI-CTCAE version 3.0に準じる。
［その他］
［データカットオフ日］
重症度のグレードはNCI-CTCAE version 3.0に準じる。
試験薬と関連がある、無作為割り付け後2年間に発現したすべてのVOD/SOS。
（データカットオフ日：2016年3月8日）
社内資料： 国際共同第Ⅲ相試験（B1931022試験）［L20171116016］（承認時評価資料）
【用法及び用量】
通常、成人にはイノツズマブ オゾガマイシン（遺伝子組換え）として1日目は0.8mg/m2（体表面積）、8及び15日目は0.5mg/m2（体表面積）を1日1回、1時間以上かけて点滴静脈内投与した後、休薬する。1サイクル目は21～28日間、2サイクル目以降は28日間を1サイクルとし、投与を繰り返す。投与サイクル数は造血幹細胞移植の施行予定を考慮して決定する。なお、患者の状態により適宜減量する。
「警告・禁忌を含む注意事項等情報」等は 製品情報ページ をご参照ください。
承認時に国際共同試験及び海外試験の臨床成績が臨床パッケージとして審査・評価されました。一部、承認内容と異なる用法及び用量を含んだ解析成績が含まれています。
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本コンテンツは、日本国内の医療・医薬関係者を対象に、日本国内で医療用医薬品を適正にご使用いただくため、日本国内の承認に基づき作成されています。日本の医療機関・医療提供施設等に所属し、医療行為に携っている方を対象としており、日本国外の医療関係者、一般の方に対する情報提供を目的としたものではない事をご了承ください。
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