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製品基本情報製品情報(電子添文等)はこちら作用機序製品説明会ムービーべスポンサ点滴静注用1mg 投与の実際
有効性・安全性有効性・安全性

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有効性・安全性INO-VATE試験:国際共同第Ⅲ相試験(1022試験)試験概要
副作用マネジメント副作用マネジメント

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副作用マネジメント静脈閉塞性肝疾患(VOD)/類洞閉塞症候群(SOS)の管理SOS管理の実際
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講演会講演会動画すべての動画エキスパートにきく 再発・難治性ALLにおけるべスポンサの使用経験ショートムービー資材すべての資材CaseReport
The ALL Times

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緊密な連携体制のもとで実施した再発・難治性ALLのべスポンサ治療後同種移植 PDFダウンロードはこちら

紹介した症例は臨床症例の一部を紹介したもので、全ての症例が同様な結果を示すわけではありません。
「警告・禁忌を含む注意事項等情報」等は、製品情報ページ をご参照ください。※ベスポンサページから離れます。

再発・難治例におけるベスポンサ治療後同種移植の実際 CASE  ベスポンサによる2次サルベージ後、血縁者間同種末梢血幹細胞移植を行った症例患者背景と治療経過

本症例は、50代半ばでB細胞性ALL(CD22陽性)と診断された患者である(図1)。固形がんの既往があり、心臓弁膜症および心機能障害や高血圧、脂質異常症など多くの合併症を有していた。前医にてHyper-CVAD療法を行い、完全寛解(CR)に到達し、その後減量MA療法を2回、Hyper-CVAD療法を4回施行した。
しかし、治療終了から半年後に再発を認め、同種移植を考慮して血縁ドナー探索を開始した。1次サルベージとして減量CALGB 9111C2プロトコール(シクロホスファミド1,000mg/m2 day 1+メルカプトプリン75mg/m2 day 1-14+シタラビン75mg/m2 day 1-4、day 8-11)を行ったが、寛解に至らなかった。1次サルベージ開始後に前医より当院へ今後の治療について相談があり、同種移植を目指してベスポンサによる2次サルベージを行う方針とし当院に転院となった。

  図1   患者背景・治療経過
藤澤 信先生 提供
*を付した各薬剤は日本国内においては適応外です。同種移植の適応を検討

当院初診時、末梢血白血球数は400/μLで芽球は0%、骨髄中の芽球は40.4%であった。HCT-CI(hematopoietic cell transplantation comorbidity index)スコア1)は10点と高かったが、心機能をはじめとして各種臓器機能障害は軽度であった(図2)。EBMT(The European Group for Blood and Marrow Transplantation)スコア2)は4点、PAM(The pre-transplantation assessment of mortality)スコア3)は19点(カテゴリー2)であり、全身状態は良好で、HLA一致血縁ドナーが得られていたため、移植可能と判断した。また、LDH 136U/L、クレアチニン0.53mg/dLと正常であり、腫瘍崩壊症候群のリスクも低いと考えられた。

ベスポンサ投与後の治療経過

ベスポンサの投与開始後、1サイクルで再寛解(CR2)に到達し、1週間の休薬後、2サイクル目の投与を行った。白血球数も順調に増加していたため、2サイクル目の投与は2回で終了とした。ベスポンサ投与期間中に目立った副作用は認められなかった。移植前処置は年齢を考慮して、フルダラビン(FLU)+メルファラン(ME)による強度減弱前処置(RIC)を選択し、血縁者間移植であったため全身放射線照射(TBI)は行わなかった。
また、軽度の肝機能障害を有していたため、前処置開始直前よりウルソデオキシコール酸(UDCA)の投与を行った
ベスポンサ最終投与から29日目に血縁者間同種末梢血幹細胞移植(R-PBSCT)を実施した。移植後14日目には生着を、移植後28日目のキメリズム解析では完全ドナー型を確認できた。移植後は軽度の発熱を数回認めた程度で順調に回復し、移植後51日目に退院した。以降は外来で経過を観察しているが、ベスポンサ投与から移植後の現在に至るまで、VOD/SOSを含む肝障害や急性GVHDの発現は認められていない。重度の肝機能障害や感染症などの基礎疾患がなく、前処置の強度が弱かったこと、寛解期での移植であったことなどが関連していると考える。

*を付した各薬剤は日本国内においては適応外です。SOS予防については、「日本造血細胞移植学会ガイドラインSOS/TA-TMA」を参照。  図2   HCT-CIスコアと同種移植後の予後との関係 試験概要目的:

同種移植患者の非再発死亡率(NRM)において重要な合併症を特定し、同種移植後の生存率を予測するHTC-CIスコアを開発する。

対象:

1997~2003年に血縁ドナーより、2000~2003年に非血縁ドナーより造血幹細胞移植を受けた患者1,055例

方法:

患者情報は施設データベースから、同種移植時点の合併症情報と臨床検査値は診療録から抽出し、トレーニングセットとバリデーションセットに分類した。
Charlson Comorbidity Index(CCI)をもとに合併症とスコアを定義し、Cox比例ハザードモデルによりトレーニングセットの2年NRMにもとづき重み付けを行った。HTC-CIスコアは、各スコアの合計で算出し、3つのリスクグループに分類した(0:低リスク、1-2:中間リスク、3以上:高リスク)。作成したHTC-CIスコアは、バリデーションセットで検証した。

結果:

合併症ごとのスコアを、上図左に示す。HTC-CIスコアはCCIスコアによる3つのリスク分類(0:低リスク、1:中間リスク、2以上:高リスク)と比較して、より均一にNRMリスクを区分することが示された(上図右:HTC-CIスコア区分による2年NRM、全生存率(OS))。HTC-CIスコア高値は、NRMおよびOS不良と高い相関が認められた。

Sorror ML, et al.: Blood 106(8): 2912-2919, 2005
実地臨床におけるベスポンサ治療と副作用マネジメント横浜市立大学附属市民総合医療センターにおける造血幹細胞移植の概要

当院血液内科では、横浜市内を中心に近医から紹介された患者の診療を行っている。2000年から現在までに約300件の同種造血幹細胞移植を実施した。
治療を行っているALL患者の半数強は初発例、半数弱が再発・難治例である。横浜市内には血液内科を有する病院が複数あるため、初発患者の寛解導入療法は各施設で行われることも多い。しかし、移植を行っていない施設もあり、当院では移植を目的とした患者の受け入れを行っている。移植適応は年齢や全身状態、病期、予後等から総合的に判断するが、適応があれば積極的に実施している。2019年1月時点でALLに対する同種移植としては、43例の実績がある。

横浜市立大学附属市民総合医療センターにおけるALL治療戦略JALSGプロトコール、ガイドラインに準じて治療

ALLの治療は、日本成人白血病治療共同研究グループ(JALSG)のプロトコールおよび造血器腫瘍診療ガイドライン、造血細胞移植学会ガイドラインに準じて行っている4~6)。すなわち、高齢者以外のPh染色体陽性ALLの場合、ドナー検索を進めながらTKIを含む寛解導入療法を実施する。寛解到達後、地固め療法を行い、可能な場合は同種移植を行う。Ph染色体陰性ALLの場合は、年齢により移植の適応が異なる。非若年者であれば、寛解導入療法後に、地固め療法を行い、第一寛解期(CR1)に同種移植を行うことが望ましい。一方、若年者であれば、寛解到達後、地固め療法と維持療法を行い、同種移植は再発した場合の選択肢となる。

再発ALLでは、まずは寛解達成を目指す

再発ALLの場合、非寛解期での移植は治療成績不良であるため、まずは寛解を達成する必要がある7)。CD22陽性を確認した患者であれば、機を逃さずベスポンサを使用し、寛解を目指すことが重要だと考える。

ALL治療戦略におけるベスポンサの有用性

再発・難治性のCD22陽性ALL患者326例(うち日本人20例)を対象とした国際共同第Ⅲ相試験(INO-VATE試験)8)では、主要評価項目である血液学的完全寛解(CR/CRi)率はベスポンサ群80.7%、標準化学療法群29.4%で、ベスポンサの標準化学療法に対する優越性が検証された(図3、片側p<0.0001[有意水準0.0125]、χ2検定)(試験概要・安全性はこちらを参照)。INO-VATE試験8)のベスポンサ群でCR/CRiを達成した患者のうち、96.6%は2サイクル終了までにCR/CRiに到達しており(主要評価項目のサブグループ解析)、早期に寛解が得られることがベスポンサの特徴のひとつといえる。
また、寛解到達後に微小残存病変(MRD)を有する患者では再発の危険性が高まることが報告されている9, 10)。再発・難治性ALLに対するサルベージ療法では、MRD陰性を達成することが重要となるが、INO-VATE試験8)でCR/CRiを達成した患者のうち、MRD陰性率はベスポンサ群76.7%、標準化学療法群38.0%で、ベスポンサ群で有意に高い結果が得られている(副次評価項目)(片側p<0.0001[有意水準0.0125]、χ2検定)。もう1つの主要評価項目である全生存(OS)期間中央値は、ベスポンサ群7.7ヵ月、標準化学療法群6.7ヵ月であった。ハザード比は0.770だったが、ベスポンサの標準化学療法に対する優越性は検証されなかった(図4:片側p=0.0203[有意水準0.0104]、層別log-rank検定)。

  図3   血液学的完全寛解(CR+CRi)率[主要評価項目]
(データカットオフ日:2014年10月2日)
CR、CRiは評価項目判定委員会(EAC)判定による。試験担当医師が選択した標準化学療法群。
社内資料:国際共同第III相試験(B1931022試験)[L20171116016](承認時評価資料)
  図4   全生存(OS)期間(主要評価項目)
(データカットオフ日:2016年3月8日)
社内資料:国際共同第III相試験(B1931022試験)[L20171116016](承認時評価資料)
移植スケジュールを考慮した他院との連携

移植を行っていない施設において患者が再発し、移植適応がある場合は、ベスポンサの投与を開始する前に、移植可能な施設と連携をとっていただくことが望ましい(図5)。INO-VATE試験8)でCR/CRiを達成した患者の寛解持続期間中央値は5.4ヵ月(95%CI:4.2-8.0)(副次評価項目)と報告されており、ベスポンサによる寛解到達後、タイミングを逃さず速やかに同種移植を行うことが重要である。具体的には、移植可能な施設の医師より同種移植について説明後、一度紹介元の施設に戻っていただくほうがよいだろう。紹介元の施設で1次サルベージ療法を開始すると同時に本人および血縁者のHLA検査を行うことで、患者が移植を行うか検討する時間を確保できる。非血縁ドナーを候補とする場合、骨髄バンクに登録してから移植に至るまでの期間の中央値は147日と報告されているため11)、コーディネートが間に合わない場合、当院では臍帯血移植を行っている。

  図5   他院との連携のポイント
藤澤 信先生 提供
今後は外来でのベスポンサ投与も選択肢に

冒頭で紹介した症例の場合、白血球数が少なく感染症のリスクがあり、VOD/SOSなどの副作用を慎重にモニタリングするために、当院で入院にてベスポンサを投与した。紹介元と移植施設の緊密な連携がとれ、寛解到達後速やかに同種移植を行う体制が整っていれば、どちらの施設で投与してもよいだろう。また、今回は特に前投薬は行っていないが、infusion reactionの発現はみられなかった。ベスポンサは週1回、1時間で投与可能であることから、今後少なくとも2サイクル目以降は外来での投与も可能と考える。自宅で日常に近い生活を送れることは、ご本人や家族にとって有意義だと思われる。

ベスポンサ電子添文

2. 重要な基本的注意
(3)infusion reactionがあらわれることがあり、多くの場合は、初回投与時に発現が認められたが、2回目以降の投与時にも認められている。患者の状態を十分に観察し、異常が認め られた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置(副腎皮質ステロイド、抗ヒスタミン剤の投与等)を行うこと。[「用法・用量に関連する注意事項等情報」及び「副作用」の項参照]

VOD/SOSマネジメントの実際ベスポンサはなるべく早期に、2サイクルまでに留めて使用

INO-VATE試験8)では、ベスポンサ群13.4%、標準化学療法群0.7%でVOD/SOSの発現が認められ、同種移植施行例におけるVOD/SOS発現率はそれぞれ22.1%、3.0%であった。ベスポンサ投与後に同種移植を行う症例では、移植後のVOD/SOSに注意が必要である。サルベージライン別の検討では、ベスポンサによるCR/CRi率は、1次サルベージ87.7%、2次サルベージ66.7%と、1次サルベージで高値であった(図68)。一方、同種移植施行例を対象に行われた検討では、1次サルベージよりも2次サルベージでのVOD/SOS発現率が高く、投与サイクル数の増加に伴って、VOD/SOS発現率の上昇がみられた(12)。これらのデータより、ベスポンサはなるべく早期に、2サイクルまでにとどめて使用することが望ましいと考えられる。

  図6   サルベージライン別血液学的完全寛解(CR+CRi)率[主要評価項目のサブグループ解析]
(データカットオフ日:2014年10月2日)
CR、CRiはEAC判定による。
社内資料:国際共同第Ⅲ相試験(B1931022試験)[L20171116016](承認時評価資料)
  表   ベスポンサ群における同種移植後のVOD/SOSの発現
(データカットオフ日:2016年3月8日)
ULN:施設基準値上限Kantarjian HM, et al.: N Engl J Med 375(8): 740-753, 2016
Kantarjian HM, et al.: Lancet Haematol 4(8): e387-e398, 2017より改変 本試験はファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施された。
頻繁に自覚症状を確認し、慎重にモニタリング

VOD/SOSの管理としては、イノツズマブ オゾガマイシンのEBMTエキスパートパネルレビュー13)などを参照し、予防に努めている。当院ではモニタリングとして、ベスポンサ投与後は、体重、尿量、酸素飽和度を毎日測定するとともに、腹痛や腹部膨満感などの自覚症状がないかの確認を頻繁に行うようにしている。
これまでベスポンサ投与例でのVOD/SOSは経験していないが、同種移植後にVOD/SOSを発現した場合は、肝臓や腎臓専門医、集中治療部にコンサルトして体液管理を行っている。

1)Sorror ML, et al.: Blood 106(8): 2912-2919, 2005
2)Gratwohl A, et al.: Cancer 115(20): 4715-4726, 2009
3)Parimon T, et al.: Ann Intern Med 144(6): 407-414, 2006
4)特定非営利活動法人成人白血病治療共同研究支援機構(JALSG)
https://www.jalsg.jp/treatment-results/adult-acute-lymphocytic-leukemia.htm(2022年6月24日閲覧)
5)日本血液学会編:造血器腫瘍診療ガイドライン 2018年版補訂版 金原出版,2020
6)日本造血細胞移植学会ガイドライン委員会編:造血細胞移植学会ガイドライン 第3巻[3]急性リンパ性白血病(成人)第3版,2020
7)薄井紀子編:急性リンパ性白血病(ALL)の基礎と臨床.初版.医薬ジャーナル社,180,2016
8)社内資料: 国際共同第Ⅲ相試験(B1931022試験)[L20171116016]
(承認時評価資料)
9)Bassan R, et al.: Blood 113(18): 4153-4162, 2009
10)Brüggemann M, et al.: Blood 107(3): 1116-1123, 2006
11)日本骨髄バンク:患者コーディネートの進め方~患者コーディネート担当
医師用説明書~:2020年4月
12)Kantarjian HM, et al.: Lancet Haematol 4(8): e387-e398, 2017
13)Kebriaei P, et al.: Bone Marrow Transplant 53(4): 449-456, 2018

「警告・禁忌を含む注意事項等情報」等は 製品情報ページ をご参照ください。

承認時に国際共同試験及び海外試験の臨床成績が臨床パッケージとして審査・評価されました。一部、承認内容と異なる用法及び用量を含んだ解析成績が含まれています。

臨床試験:国際共同第III相試験(1022試験)
試験概要:INO-VATE試験
試験薬の投与方法標準化学療法群(試験担当医師が無作為割り付け前に選択)FLAG:
シタラビン2g/m2/日(1~6日)+フルダラビン30mg/m2/日(2~6日)+遺伝⼦組換えヒト顆粒球コロニー形成刺激因⼦(G-CSF)製剤5μg/kg/日、又は各施設の標準治療を、1サイクル4週間とし、最大4サイクル静脈内投与

MIT/Ara-C:
ミトキサントロン12mg/m2/日(1~3日)+シタラビン200mg/m2/日(1~7日)を、1サイクル15~20日間とし、最大4サイクル静脈内投与

HiDAC:
シタラビン3g/m2(12時間ごとに1~3時間かけて最大12回まで)を1サイクルとし、最大2サイクル静脈内投与
日本国内において⼀部承認外の効能又は効果、用法及び用量が含まれるため、各薬剤の詳細は最新の電子添文をご参照ください。
なお、各薬剤の日本国内で承認された「効能又は効果」「用法及び用量」は以下のとおりです(2020年6月現在)。
シタラビン注射液[用法及び用量]シタラビン大量療法(急性リンパ性白血病)では、通常、成人には、他の抗腫瘍剤と併用し、シタラビンとして1回2g/m2を5%ブドウ糖液あるいは生理食塩液に混合して300~500mLとし、12時間毎に3時間かけて点滴で最大6日間連日静脈内投与する。
フルダラビンリン酸エステル点滴静注用[効能又は効果]貧血又は血小板減少症を伴う慢性リンパ性白血病、再発又は難治性の下記疾患(低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫)、下記疾患における同種造血幹細胞移植の前治療(急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫)。
遺伝子組換えヒト顆粒球コロニー形成刺激因子(G-CSF)製剤[効能又は効果]造血幹細胞の末梢血中への動員、造血幹細胞移植時の好中球数の増加促進、がん化学療法による好中球減少症、がん化学療法による発熱性好中球減少症の発症抑制、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症の治療に支障を来す好中球減少症、骨髄異形成症候群に伴う好中球減少症(成人)、再生不良性貧血に伴う好中球減少症、先天性・特発性好中球減少症、免疫抑制療法(腎移植)に伴う好中球減少症。
ミトキサントロン塩酸塩注射液[用法及び用量]急性白血病(慢性骨髄性白血病の急性転化を含む)では、通常、成人にはミトキサントロンとして1日1回2~5mg/m2(本剤1~2.5mL/m2)を5日間連日、3~4週間隔で静脈内にゆっくり投与する。
CD22陽性白血病芽球20%以上(2012年1月~2014年2月)、形態学的評価により骨髄中の芽球が5%以上(2014年3月~)の骨髄病変を有する患者。中枢神経系白血病患者は除外した。層別因子:初回の寛解持続期間(DoR)(12ヵ月未満又は12ヵ月以上)、患者が本試験中に受けるサルベージ療法(1次又は2次サルベージ療法)、無作為割り付け時の患者の年齢(55歳未満又は55歳以上)無作為割り付け前に決定された。目的:
ベスポンサと試験担当医師が選択した標準化学療法の有効性及び安全性等を比較検討する。

対象:
再発又は難治性のCD22陽性急性リンパ性白血病(ALL)患者326例

試験デザイン:
無作為割り付け、非盲検、多施設共同、国際共同、第III相試験

方法:
ベスポンサ群と試験担当医師が選択した標準化学療法群(以下、標準化学療法群)の2群に無作為に割り付け、試験薬を投与し、 無作為割り付けから5年後あるいは最終患者の無作為割り付けから2年後のいずれか早い時点まで生存を追跡調査した。

試験薬の投与:
ベスポンサ群は、1日目に0.8mg/m2(体表面積あたり、以下同様)、8及び15日目に0.5mg/m2を1日1回、60(±15)分かけて点滴静脈内投与した。初回サイクルは原則21日間としたが、寛解が得られた場合又は毒性からの回復が必要な場合は28日間まで延長できることとした。寛解が得られた場合、第2サイクル以降の1日目の投与量は0.5mg/m2とした。造血幹細胞移植(HSCT)を予定している患者では、ベスポンサの効果が得られる最小限のサイクル数とし、治療上やむを得ないと判断される場合を除き、第3サイクル終了までに投与を中止することとした。HSCTを予定していない患者では、6サイクルまで投与を繰り返すことができるが、第3サイクル終了までに効果が得られない場合は投与を中止することとした。
標準化学療法群では、無作為割り付け前に試験担当医師が3レジメンから1レジメンを選択した。患者が完全寛解(CR)又は血球数の回復を伴わない完全寛解(CRi)を達成した場合、試験担当医師の判断でHSCTを施行してもよいとした。
寛解の定義 下記のCR及びCRiを血液学的完全寛解と定義した。
  • CR(完全寛解):骨髄中の芽球5%未満、末梢血中の白血病芽球消失、髄外病変消失、末梢血球数の回復(血小板数100,000/μL以上かつ好中球絶対数1,000/μL以上)、のすべてを満たす。
     
  • CRi(血球数の回復を伴わない完全寛解):CRのうち、血小板数又は好中球絶対数の回復(血小板数100,000/μL以上又は好中球絶対数1,000/μL以上)を伴わない。
主要評価項目:
評価項目判定委員会(EAC)判定を用いた血液学的完全寛解(CR+CRi)率、全生存(OS)期間

副次評価項目:
試験担当医師判定を用いたCR+CRi率、CR/CRiを達成した患者における微小残存病変(MRD)陰性率と寛解持続期間(DoR)、無増悪生存(PFS)期間、造血幹細胞移植(HSCT)施行率、患者報告アウトカム(PRO)、有害事象
CR、CRi、DoR、 PFS期間は試験担当医師判定による(ただし、MRD陰性は中央検査機関が判定)。解析計画:
[有効性]CR+CRi率とDoRは、最初に無作為に割り付けられた各群109例からなるITT218集団で解析した。そのほかの項目は、ITT集団(計326例)で解析した。
ITT:intent-to-treat本試験の試験実施計画時には、主要評価項目であるCR+CRi率のみならず、重要な副次評価項目であるOS期間についても、症例数設計が実施された。
その後、米国食品医薬品局(FDA)との協議により、CR+CRi率の主要解析前にOS期間が主要評価項目となったため、OS期間の主要解析用に設計された症例数に基づきITT集団(計326例)を設定した。一方ITT218集団は、CR+CRi率の主要解析のために設計し最初に無作為割り付けをした218例で構成される集団とした。
  • カテゴリカル変数(CR、CRi、CR+CRi率、MRD陰性率、HSCT施行率)は、χ2検定又はFisherの正確確率検定(患者が5例未満の場合)を用いて群間を比較した。両群のCR+CRi率の信頼区間(CI)はF分布に基づいて算出した。CR+CRi率の群間差のCIは正規近似を用いて算出した。
     
  • イベント発生までの期間の評価項目(OS期間、PFS期間等)は、層別Cox比例ハザードモデル及び層別log-rank検定を用いて解析した。層別Cox比例ハザードモデルを用いてハザード比及びその両側97.5%CIを示した。中央値は群ごとにKaplan-Meier法を用いて推定し、一般化Brookmeyer-Crowley法に基づく両側95%CIとともに示した。
     
  • 主要評価項目のCR+CRi率(EAC判定)は、有意水準0.0125(片側)として標準化学療法群に対するベスポンサ群の優越性を検証した。
     
  • 主要評価項目のOS期間はITT集団を対象とし、層別log-rank検定を用いて有意水準0.0104(片側)として標準化学療法群に対するベスポンサ群の優越性を検証した。
     
  • MRD陰性率はITT集団のうちCR/CRiを達成した患者を対象とし、MRD陰性は、骨髄における異常細胞数が単核細胞104個中に1個未満になった場合と定義した(フローサイトメトリー法による中央検査機関の判定)。
     
  • DoRはITT218集団のうちCR/CRiを達成した患者を対象とした。
     
  • PFS期間はITT集団を対象とし、層別log-rank検定を用いて有意水準0.0125(片側)として群間で比較した。
     
  • PFS期間とMRD陰性率は、CR+CRi率(EAC判定)が事前に規定した有意水準0.0125を満たすとされた後に、全般的な第一種の過誤確率を調整するためにgatekeeping法を用いて有意水準0.0125(片側)としてPFS期間に次いでMRD陰性率を解析した。

    [安全性]安全性解析対象集団は、無作為割り付けし試験薬が少なくとも1回投与されたすべての患者と定義した。ベスポンサ群164例(日本人13例を含む)、標準化学療法群143例(日本人6例を含む)であった。
     
  • 初回サイクル1日目から最終投与後42日までに発現した有害事象、初回サイクル1日目以降に発現した試験薬と関連がある有害事象(副作用)(いずれもグレードa)別を含む)、初回サイクル1日目から最終投与後42日までに発現した重篤な有害事象、初回サイクル1日目以降の死亡について評価した。
重症度のグレードはNCI-CTCAE version 3.0に準じる。
[その他]
  • PROの主要解析は、各PROに対し線形混合効果モデルを当てはめ、推定平均値は制限付き最尤推定法で求め、p値は記述的なものとした。
[サブグループ解析]事前に計画されたサブグループ解析として、初回の寛解持続期間(DoR)、サルベージ回数、無作為割り付け時の患者の年齢(55歳未満又は55歳以上)別CR+CRi率、CR+CRi達成までの投与サイクル数別の割合、日本人集団における有効性及び安全性について検討した。無作為割り付け時の患者の年齢(55歳未満又は55歳以上)別OSとPFS、ベスポンサによる寛解(CR/CRi)達成後の造血幹細胞移植(HSCT)有無別のOSについて、承認時評価資料として解析された。

[データカットオフ日]
  • 2014年10月2日:CR+CRi率(EAC判定)
     
  • 2016年3月8日:OS期間、MRD陰性率、DoR、PFS期間、HSCT施行率、PRO、有害事象
安全性
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  ベスポンサ群(164例) 標準化学療法群(143例)
全副作用 144例(87.8%) 130例(90.9%)
主な副作用 好中球減少症63例(38.4%)、血小板減少症55例
(33.5%)、貧血33例(20.1%)等
血小板減少症71例(49.7%)、発熱性好中球減少症
65例(45.5%)、貧血60例(42.0%)等
グレード3以上の
副作用
115例(70.1%) 113例(79.0%)
主なグレード3以上の
副作用
好中球減少症60例(36.6%)、血小板減少症40例
(24.4%)、白血球減少症29例(17.7%)等
血小板減少症70例(49.0%)、発熱性好中球減少症
64例(44.8%)、好中球減少症54例(37.8%)等
投与中止に至った
副作用
15例(9.1%) 7例(4.9%)
主な投与中止に至った
副作用
肺炎、血小板減少症、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ(GGT)増加、高ビリルビン血症、静脈閉塞性肝疾患(VOD)/類洞閉塞症候群(SOS) 各2例(1.2%)等 発熱性好中球減少症3例(2.1%)等
試験薬と関連がある
死亡とその内訳
9例(5.5%)
ベスポンサ投与終了後のHSCT施行後に発現したVOD/SOS 5例(3.0%)、腸管虚血/敗血症性ショック、急性呼吸窮迫症候群、肺炎、ベスポンサ投与終了後におけるHSCT施行後の多臓器不全 各1例(0.6%)
3例(2.1%)
頭蓋内出血、多臓器不全、肺感染/呼吸不全 各1例
(0.7%)
重症度のグレードはNCI-CTCAE version 3.0に準じる。試験薬と関連がある、無作為割り付け後2年間に発現したすべてのVOD/SOS。
(データカットオフ日:2016年3月8日)
社内資料: 国際共同第Ⅲ相試験(B1931022試験)[L20171116016](承認時評価資料)
【用法及び用量】
通常、成人にはイノツズマブ オゾガマイシン(遺伝子組換え)として1日目は0.8mg/m2(体表面積)、8及び15日目は0.5mg/m2(体表面積)を1日1回、1時間以上かけて点滴静脈内投与した後、休薬する。1サイクル目は21~28日間、2サイクル目以降は28日間を1サイクルとし、投与を繰り返す。投与サイクル数は造血幹細胞移植の施行予定を考慮して決定する。なお、患者の状態により適宜減量する。
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2023年4月作成 BES39N001A

Copyright (c) 2023 Pfizer Japan Inc. All rights reserved.

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