Example
紹介した症例は臨床症例の一部を紹介したもので、全ての症例が同様な結果を示すわけではありません。
「警告・禁忌を含む注意事項等情報」等は、製品情報ページ をご参照ください。※ベスポンサページから離れます。
●再発・難治性ALLに対しては、再寛解導入および移植を目指し、各種臨床試験の結果を参考に新規抗体薬の使用を第一に考慮する。
●抗体薬の選択では、ガイドラインや臨床試験で示された有効性、投与方法の利便性からベスポンサを基軸とした治療戦略を検討するが、再発時の骨髄芽球割合を参考に、有効性と安全性のバランスを考慮し、移植をより安全に実施し、長期生存が得られるような治療フローを選択することが重要である。
●ベスポンサ使用時には肝類洞閉塞症候群(以下、SOS)の発現に注意し、有効性が得られる最小限のサイクル数を投与する。移植ドナーの準備に期間を要する場合は、他の抗体薬でブリッジするなどの対策を行っている。
当施設は豊富な移植実績を自負しており、ALLに関しては2006年からの15年間で166例(うちPh陽性75例)の患者に対し造血幹細胞移植を実施している。患者は主に神奈川県西部の住民で、年齢層は15~30歳、30~55歳、55~70歳がそれぞれ約1/3ずつと幅広いのが特徴である。
当施設は日本成人白血病治療共同研究グループ(JALSG)に参加しており、初発ALLに対する寛解導入療法として、基本的にJALSGのプロトコル1)にエントリーする。エントリーできない症例に対しては大量AraC療法または大量MTX療法を実施する2)。
Ph陽性ALLではすべての症例で移植を考慮する3)。発症と同時にドナーの探索を開始することで、一連の初回寛解導入療法の終了と、兄弟やバンクドナーの調整の時期が重なり、ベストのタイミングでの移植が可能となる。Ph陰性ALLは、高リスク症例が移植適応となる3)。リスクの評価では年齢や初発時の白血球数、染色体異常などが考慮されてきたが、近年ではより詳細な予後不良因子が明らかとなっており、微小残存病変(MRD)の有無、遺伝子変異や化学療法への反応性なども重視されるようになった。しかしながら移植適応は主治医の判断に委ねられるため、治療経過中に移植が必要と判断された場合、ドナー探索の開始が遅れてしまうことから、臍帯血移植が選択されることが多い。
移植の前処置は、55歳までは骨破壊的前処置(MAC)を選択し、全身放射線照射(TBI)(12Gy)+シクロホスファミド大量療法を実施する。55歳以上または50~55歳でフレイルがある症例では強度減弱前処置(RIC)を選択し、フルダラビン+メルファラン療法を実施し、臍帯血移植の場合は生着促進のためにTBI(2Gy)を追加する2,3)。
造血器腫瘍診療ガイドラインでは、再発ALLに対する再寛解導入療法として、化学療法や抗体薬の使用が推奨されている(図1)2)。化学療法においては、初回の寛解持続期間(DoR)が長い、いわゆる晩期再発症例では、前回と同じ化学療法でも奏効することが期待される。一方、新規抗体薬であるベスポンサは、国際共同第Ⅲ相試験(INO-VATE試験)において以下のことが示されている4,5)。それらのデータと経験上再発例では骨髄芽球割合が高い症例が多い状況を踏まえ、当施設では再発・難治例に対し、速やかに深い寛解を得て移植につなげるために、全例で新規抗体薬の使用を第一に考慮している。
■化学療法と比較して完全寛解率が高い(図2)
■完全寛解率は初回DoRの長さや骨髄芽球割合にかかわらず化学療法と比較して高かった(図3、図8)
■ベスポンサ群の寛解達成例では、96.6%が第2サイクルまでに寛解を達成4)
■寛解達成例の76.7%が微小残存病変(MRD)を達成(図7)
一方、ベスポンサには注意すべき副作用として、SOSが報告されている(表1)。当施設ではSOS対策として、予防的にウルソデオキシコール酸(※SOSの予防に対しては適応外)を投与したり、Ⅳ型コラーゲンやヒアルロン酸値をモニタリングしたりするほか、移植を前提にベスポンサを使用する場合は、有効性が得られる必要最小限のサイクル数に抑える。また、移植ドナーの準備に期間を要する場合は、その間をブリナツモマブでブリッジするなどの工夫を行っている。
CQ14
ALL再発例(Ph陰性前駆B細胞ALL,Ph陽性前駆B細胞ALL,前駆T細胞ALL)に対する再寛解導入療法の選択肢として何が推奨されるか
推奨グレード カテゴリー2B
ALL再発例では前治療歴を考慮した再寛解導入療法を行う。
晩期再発例では初回寛解導入療法と同一のレジメンによる再治療も選択肢に入る。
推奨グレード カテゴリー2A
Ph陽性ALLのイマチニブ継続中の再発ではダサチニブへの変更が妥当である。BCR-ABL T315I変異陽性例ではポナチニブへの変更が妥当である。
推奨グレード カテゴリー2B
前駆T細胞ALLではネララビンが治療選択肢に加わる。
推奨グレード カテゴリー1
前駆B細胞ALL再発例ではブリナツモマブ,イノツズマブ オゾガマイシンが治療選択肢に加わる。
推奨グレード カテゴリー2A
25歳以下,2回以上の前駆B細胞ALL再発例ではチサゲンレクルユーセルが治療選択肢に加わる。
本症例は18歳のPh陰性ALL患者(男性)である(図4)。18歳時に初発の診断を受け、一連の化学療法で完全寛解を達成・維持し、弟をドナーとしたHLA一致末梢血幹細胞移植を受けた。約1年後に骨髄芽球割合87%で再発を認め、再寛解導入療法としてベスポンサを投与した。
本症例は当施設および連携施設における初めてのベスポンサ投与例であったことから、入院下で極めて慎重な投与を実施した。投与時にはInfusion reaction対策としてデキサメタゾンを使用し、腫瘍崩壊症候群(TLS)対策として大量輸液によるハイドレーションを行った。ベスポンサの投与サイクル間は血小板輸血や顆粒球コロニー形成刺激因子(G-CSF)投与により血球減少に備えた。1サイクルで再寛解を達成、2サイクル目の途中でドナーが見つかった。SOSリスクを考慮しベスポンサは有効性が得られた最小限のサイクル数とし、ブリナツモマブでブリッジした後、非血縁者間骨髄移植を実施した。その後、寛解を維持したものの1年半後に再発し、現在はCAR-T療法を受け、寛解を維持している。
当症例は、初回寛解を約1年持続した症例であるが、年齢も若く、深い寛解を得た状態でできる限り早期に移植を実施したい症例であり、その目標達成にベスポンサが有用であった好例と考える。
本症例は23歳のPh陰性ALL患者(女性)である(図5)。4歳時にALL/ETV6-RUNX1を発症し、化学療法により寛解を達成・維持していたが、20歳時に骨外腫瘤を認め再発となった。HLA一致同胞間末梢血幹細胞移植を行ったが、1年後に再々発となり、ドナーリンパ球輸注(DLI)を実施したものの、病勢コントロールは困難であった。母親からの末梢血幹細胞移植および移植後シクロホスファミド(PTCY)を実施したが、2度目の移植後再発となり、再寛解導入療法としてベスポンサを投与した。
本症例は2度目の移植後再発例であり、悪性度の高いALLであると考えられたため、ベスポンサに加え、DLIも併用した。ベスポンサ投与時のInfusion reaction対策としてはヒドロコルチゾンを使用した。状態も良好であったため、初回サイクルから外来投与を行い、2サイクルで寛解を達成した。初回投与後に血小板が3.6×104/μLまで減少したことから、さらなる減少を警戒して輸血を行ったが、その後極端に血小板が減少することはなかった(図6)。
ベスポンサ投与後は、3ヵ月から6ヵ月おきにMRIによる背景抑制広範囲拡散強調画像(DWIBS)検査を実施しているが、ALLの再発を認めていない。また、ベスポンサ投与から2年4ヵ月後に、右大腿骨骨頭壊死に対する骨頭置換術を施行しており、骨頭壊死組織標本中にALL細胞が存在しないことも確認した(図5)。現在でも寛解を維持し、外来での診療を継続している。
当症例は、若年の複数回移植後再発例であり、治療に難渋することも想定されるケースであったが、ベスポンサ2サイクルで寛解が得られ、その後も病勢をコントロールできた。また、外来治療を継続できたことからも、ベスポンサの投与方法によるメリットを享受できた好例であると考える。
ベスポンサ投与後、血小板数の中央値はベースラインの54,000/µLから初回サイクル後の22,000/µLに減少しましたが、第2サイクルにはベースラインに近い47,000/µL値に、第3サイクルには65,500/µLとなり、その後のサイクルでは概ね一定の値となりました(データカットオフ日:2016年3月8日)。
ALL治療では、適切な治療を受けられなかったことに起因する再発・難治化を避けることを根幹とし、プロトコルに準じた治療の実施やMRDの測定が必須であると考える。一方で、当施設でも数年に1例程度の再発・難治性ALLを経験するように、現状で最善の治療を受けたにもかかわらず再発・難治となる患者は一定数存在する。そのような症例には、移植適応である限り、移植による根治を目指した治療を実施したいと考える。
ベスポンサは臨床試験において化学療法と比較して高い寛解達成率を示していることから(図7)、ガイドラインにも示されているように、これまで十分な治療成績を得られなかった再発・難治性ALL治療の中核をなす薬剤として期待されている。また経験上、ALL再発例は、末梢血芽球割合が低値であっても、骨髄芽球が既に高い状態にあることが多い。これは疾患の特性に加え、再発の可能性が低い段階における骨髄検査の提案・実施が躊躇われることにも起因すると考える。ベスポンサはINO-VATE試験において、ベースラインの骨髄芽球割合が50%以上の集団に対しても、77.9%と化学療法群と比較して高い完全寛解率を示していることから(図8)、このような骨髄の芽球割合が高い症例ではベスポンサを中心とした再寛解導入療法を実施すべきと考える。しかし、その閾値に明確な基準は設定できていない。現状では、骨髄の芽球割合によらず、INO-VATE試験により示された有効性と投与方法の利便性をできる限り患者さんに享受してもらうためベスポンサを基軸とした治療戦略を検討することを基本としている。一方で、低腫瘍量でサイトカイン放出症候群(CRS)やTLSのリスクが低いと考えられる症例では、有効性と安全性のバランスを考慮し(表1)、ベスポンサと他剤を慎重に検討するなど、移植をより安全に実施し、長期生存が得られるような治療フローを選択することが重要である。今後は再発・難治化のリスクや、抗体薬の奏効に関するバイオマーカーが開発されることで、より適切なモニタリングや治療選択が可能となることが期待される。
試験概要、安全性は こちら を参照
日本人20名を含む再発・難治性のCD22陽性ALL患者326名を対象とした国際共同第Ⅲ相試験(INO-VATE試験)において、血液学的完全寛解(CR+CRi)率はベスポンサ群80.7%、標準化学療法群29.4%であり、ベスポンサ群の標準化学療法群に対する優越性が検証された(図2:片側p<0.0001[有意水準0.0125]、χ2検定)(試験概要・安全性は こちら を参照)。CR+CRiを達成した患者のMRD陰性達成率はベスポンサ群で76.7%であった(図7)。また、ベースラインの骨髄芽球割合が50%未満の集団、50%以上の集団に対しても、ベスポンサはそれぞれ86.7%、77.9%というCR+CRi率を示した(図8)。
OS期間の中央値(95%CI)は、ベスポンサ群で7.7ヵ月(6.0、9.2ヵ月)、標準化学療法群では6.7ヵ月(4.9、8.3ヵ月)であった。ハザード比(97.5%CI)(ベスポンサ群対標準化学療法群)は0.770(0.578、1.026)であったが、標準化学療法群に対するベスポンサ群の優越性は検証されなかった[図9:片側p=0.0203(有意水準0.0104)、層別log-rank検定]。
「警告・禁忌を含む注意事項等情報」等は 製品情報ページ をご参照ください。
承認時に国際共同試験及び海外試験の臨床成績が臨床パッケージとして審査・評価されました。一部、承認内容と異なる用法及び用量を含んだ解析成績が含まれています。
ベスポンサ群(164例) | 標準化学療法群(143例) | |
全副作用 | 144例(87.8%) | 130例(90.9%) |
主な副作用 | 好中球減少症63例(38.4%)、血小板減少症55例 (33.5%)、貧血33例(20.1%)等 |
血小板減少症71例(49.7%)、発熱性好中球減少症 65例(45.5%)、貧血60例(42.0%)等 |
グレード*3以上の 副作用 |
115例(70.1%) | 113例(79.0%) |
主なグレード3以上の 副作用 |
好中球減少症60例(36.6%)、血小板減少症40例 (24.4%)、白血球減少症29例(17.7%)等 |
血小板減少症70例(49.0%)、発熱性好中球減少症 64例(44.8%)、好中球減少症54例(37.8%)等 |
投与中止に至った 副作用 |
15例(9.1%) | 7例(4.9%) |
主な投与中止に至った 副作用 |
肺炎、血小板減少症、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ(GGT)増加、高ビリルビン血症、静脈閉塞性肝疾患(VOD)/類洞閉塞症候群(SOS)† 各2例(1.2%)等 | 発熱性好中球減少症3例(2.1%)等 |
試験薬と関連がある 死亡とその内訳 |
9例(5.5%) ベスポンサ投与終了後のHSCT施行後に発現したVOD/SOS 5例(3.0%)、腸管虚血/敗血症性ショック、急性呼吸窮迫症候群、肺炎、ベスポンサ投与終了後におけるHSCT施行後の多臓器不全 各1例(0.6%) |
3例(2.1%) 頭蓋内出血、多臓器不全、肺感染/呼吸不全 各1例 (0.7%) |
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本コンテンツは、日本国内の医療・医薬関係者を対象に、日本国内で医療用医薬品を適正にご使用いただくため、日本国内の承認に基づき作成されています。日本の医療機関・医療提供施設等に所属し、医療行為に携っている方を対象としており、日本国外の医療関係者、一般の方に対する情報提供を目的としたものではない事をご了承ください。
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