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紹介した症例は臨床症例の一部を紹介したもので、全ての症例が同様な結果を示すわけではありません。
「警告・禁忌を含む注意事項等情報」等は、製品情報ページ をご参照ください。※ベスポンサページから離れます。
サマリー
●当院では移植後再発ALLに対し、状況に応じてデバルキングで腫瘍量を減少させたのち、抗体薬による再寛解導入療法を実施する。デバルキングにおける化学療法への反応から抗体薬使用後の合併症のリスクを推量し、抗体薬の選択や適応の判断の参考にしている。
●SOSを適切に管理するために、移植対象患者に対し、移植前にHokUSによりSOSリスクを評価している。移植後は、リスクが高い症例に対しては4日もしくは1週間後から週1回HokUSによる評価を実施している。リスクが低い症例では、血液の凝固マーカーの変動などを慎重に観察しながら、播種性血管内凝固症候群(DIC)や血栓性微小血管症(TMA)の予兆を認めた場合にSOSを警戒してHokUSを評価する。
●移植を目指す再寛解導入療法において、ベスポンサの有効性(▼図1)を活かすためには、SOS発現のリスク(▼図2)低減に努めることが重要である。ベスポンサ投与前のスクリーニングや投与中のモニタリングにもHokUSを活用する。
●HokUSはSOSのリスク管理を最適化するうえで、有用かつ簡便な診断方法であり、できるだけ多くの施設で導入、運用されることが期待される。
当院では年間20数例のALL患者を診療し、10件前後の造血幹細胞移植を実施している。移植目的の紹介が多いことから、患者の年齢層は比較的若年であり、Ph陰性の割合が高い。
初発のALLに対しては、日本成人白血病治療共同研究グループ(JALSG)のプロトコルに則った初回寛解導入療法を実施していた。従来は第一寛解期に移植を実施していたが、現在はPh陰性患者でも微小残存病変(MRD)の測定が可能になりつつあることから、寛解後のMRDの有無を指標に移植適応症例を選別する臨床試験に参加している1)。
ALL症例は化学療法単独では長期の寛解維持が困難であることがあり、そのような症例では移植を実施する必要がある。しかし、高齢者では移植後の長期生存成績も良好とは言い難い2)。近年では再発・難治例に対する抗体薬が開発され、高齢者の移植適応を慎重に検討するようにしている。
移植のドナーは兄弟、骨髄バンクの順に検討し、タイミングが合わなければHLA半合致移植や臍帯血移植を実施している。移植の前処置は基本的にはエンドキサン(CY)大量療法+全身放射線照射(TBI)を実施し、50歳以上の患者にはフルダラビン+メルファラン療法+TBIによる強度減弱前処置(RIC)を選択している。
移植後再発症例に対しては、場合によってデバルキングで腫瘍量を減少させたのち、抗体薬による再寛解導入療法を実施する。デバルキングへの反応性から抗体薬使用後のサイトカイン放出症候群(CRS)やSOS、その他の合併症のリスクを推量し、抗体薬の選択や適応の判断の参考にしている。非移植後再発・難治例では、化学療法が奏効する可能性が低いと推量し、抗体薬の使用を積極的に検討する。
SOSは造血幹細胞移植後に生じる代表的かつ重篤な合併症の1つである。SOSは致死率の高い疾患3)であることから、移植を成功させるうえで、SOSの予防とリスク管理は必須である。当院では、移植例全例に予防的なウルソデオキシコール酸投与(※SOSの予防に対しては適応外)を実施している4)。また、SOSの発現には患者背景、前処置、移植方法の違いなどが大きく影響するため、患者ごとにSOS発症のリスク因子を評価し、極力リスクを低減した治療フローを選択することが重要である。また、SOSの治療薬であるデフィブロチドナトリウムについて、発症後のより早いタイミングでの使用が有効であることが示唆されていることから5)、SOSのマネジメントでは予防に加え、早期診断および早期治療介入も非常に重要となる。
SOSの診断基準には古典的診断基準として修正シアトル、ボルチモアやEBMT(European Society for Blood and Marrow Transplantation)2016が存在する。しかし、それらはSOS発症機序においてある程度進展した臨床症状を評価しており、症状発現前の類洞の狭窄や閉塞を評価することはできていなかった。EBMT2016では遅発性SOSの診断に超音波所見が組み入れられたが、具体的な評価法は確立されていない。そこで、北海道大学の西田先生らのグループは、移植後患者のSOSの前段所見を検知し早期診断に有用と考えられる超音波検査スコアリングシステムであるHokUS-10/6を開発した(表1、図3)6、7)。
上記計測項目による点数を加算し、5点以上を陽性とした場合、感度:100%、特異度:95.8%、陽性的中度:71.4%、陰性的中度:100%であった。
HokUSは非侵襲的検査で、かつSOS検出における感度と特異度が高いことが報告されている6)。また、超音波検査として一般的な検査項目で構成されており、特別な手技は必要なく、技師が簡便かつ短時間に修得できる。無菌室での管理を要する移植後早期でも、ベッドサイドでの測定が可能である。
当院では、北海道大学 西田先生のHokUSに関する講演をきっかけに導入を検討し、医師と技師で移植予定患者におけるSOS早期診断の重要性とHokUSのメリットを共有できたことにより、スムーズなHokUSの導入を実現できた。医師と技師がそろって講演や勉強会に参加したり、カンファレンスを実施することはHokUSの円滑な導入、運用に非常に有用である。
現在、移植対象患者全例に対し、移植前にHokUSによるリスク評価をしている。移植後は、SOSのリスクが高い症例には4日もしくは1週間後から週1回HokUSを評価する。それ以外は、血液の凝固マーカーの検査値の変動やLDHの上昇、破砕赤血球など、DICやTMAの予兆を認めた場合にHokUSを評価している。
当院では、患者の状態により対応は異なるが、例えばHokUSスコアが3であった場合にも警戒を強めて検査頻度を増やし、4に上昇したらSOSへの治療を検討・実施するなど、慎重に対処している。
ベスポンサは再発・難治性ALLを対象とした臨床試験で、化学療法と比べて高い寛解率を示したことから(▼図1)、ガイドラインでも推奨される有用な治療選択肢である8、9)。一方で、特に移植例におけるSOS発現リスクが報告されている。SOSリスクの適切な管理は、移植を目指した再寛解導入療法において、ベスポンサの有効性をより積極的に活用するうえで非常に重要であると考える。
当院ではベスポンサを使用する際、移植後のみならず、ベスポンサ投与中のSOS発現リスクも念頭に置き、ベスポンサ投与前のスクリーニングや投与中および移植前のモニタリングにもHokUSを積極的に活用してSOSリスク管理を徹底している。
ここで、当院でHokUS評価を実施したベスポンサ投与例を紹介する。
1例目は26歳の男性(図4)で、20XX年5月、近医歯科受診時のパントモグラフィにおいて骨透過性の亢進を認めたため当科紹介となり、Ph陰性ALLと診断された。TP53欠失を伴うlow hypodiploidy ALLであり、再発リスクの高い病型であった。JALSG ALL 202-Oによる寛解導入療法で寛解達成後、化学療法を4コース実施し、同年10月に非血縁者間同種骨髄移植を実施した。
翌年1月、末梢血中に腫瘍細胞を3%認め、移植後再発となった。Hyper-CVADによる再寛解導入療法を開始したが、同年2月、化学療法後の好中球減少期に敗血症性ショックおよび急性心不全を発症し、一時ICU管理となった。同月中に回復し、その時点で末梢血中に腫瘍細胞を認めなかったが、骨髄の移植後キメリズム検査でレシピエントタイプを21.6%認め、FISH検査でもTP53欠失細胞を14.0%認め、非寛解の状態であった。
本症例はHyper-CVADに抵抗性を示したことから、従来の化学療法が奏効しない可能性が高いと判断された。また、敗血症性ショックおよび急性心不全からの回復直後で、CRSを発現した場合のリスクが高いことも考慮し、次治療としてベスポンサを選択した。
ベスポンサの1サイクル目の投与中にD-dimerやアンチトロンビン複合体(TAT)が上昇した。また、1サイクル終了時に血液学的寛解が得られていたことから、2サイクル目の投与は行わずに移植を実施した。ベスポンサ投与中に凝固マーカーが変動したこと、移植前のHokUS-10スコアが3であったことから(HokUS-10では5がカットオフ値)6)、SOS発現リスクを考慮し、移植後も1週間おきにHokUS-10によるリスク評価を実施した。SOSが発現した際の対処を常に検討・準備していたが、幸いにもその後HokUS-10スコアは上昇せず、凝固マーカーも正常値に戻った。
本症例は従来の化学療法に抵抗性を示していたが、ベスポンサにより血液学的寛解を達成した状態での移植が可能となった。ベスポンサ投与は外来で実施し、移植のための入院の前に自宅で過ごす時間を作れたことも患者にとってメリットであった。移植前にHokUS-10によるリスク評価を行い、移植後もHokUS-10によるモニタリングを継続してSOSの早期診断に努めた。ベスポンサを投与する際の基本的なHokUS活用の参考となる症例であると考える。
2例目は27歳の女性(図5)で、20XX年1月に両側網膜下出血で近医受診し、翌月Ph陰性ALLと診断され、近医でJALSG ALL 202-Uプロトコルを完遂した。翌年に再発し、再寛解導入療法により再寛解を達成した後、同年移植目的で当科紹介となったが、その時点で再々発を認めた。非寛解の状態で非血縁者間同種骨髄移植を実施した。
発症から4年後、移植後再発となり、再々寛解導入療法も効果不十分であった。非寛解の状態で2回目の移植として非血縁者間臍帯血移植を実施したが、翌年、2回目の移植後再発となった。再度の寛解導入療法と移植を提案したが、本人および家族からは3回目の移植は拒否され、家族と一緒に暮らす時間を持つために通院での治療を希望された。
本症例も1例目と同様に従来の化学療法に抵抗性を示したことから、抗体薬の使用が検討された。また、患者および家族が通院治療を希望したことに加え、てんかんの既往があり、CRS発現時のリスクが高いと判断したことにより、ベスポンサが選択された。
ベスポンサの3サイクル目からD-dimerが徐々に上昇し、5サイクル目の初回投与後にビリルビン値が1.9mg/dLまで上昇したことから、同サイクルの残りの投与を中断した。患者本人は治療継続を希望したため、その可否を判断するためにHokUS-10にて評価したところ、すでに5点とHokUS-10のSOS診断基準を満たしていたことから、SOS発現リスクを考慮し、本人の同意の上ベスポンサ治療を中止した。
本症例では患者の希望どおり、通院による治療を4ヵ月以上にわたり継続することができた。本症例のように移植を希望しない患者や、年齢や合併症で移植非適応の患者では、根治ではなく病勢コントロールが治療目標となるため、QOLおよびADLを保つ治療の検討が重要であると考える。
また、本症例はHokUS-10の活用によりSOSを早期に診断し対処することができた。HokUS-10を活用してSOSリスクを適切に管理できた好例である。
HokUSは、簡便な超音波検査で、移植の重篤な合併症であるSOSの発現や重症化を未然に防ぐための早期診断に有用な診断方法であると考える。凝固マーカーや破砕赤血球、LDH、ビリルビン値など各種検査値もSOSの徴候を捉えるうえで不可欠であるが、SOS以外の疾患でも変動しうる因子である。これらに加えてHokUSによるリスク評価を実施することで、その変動や異常値の原因がSOSかそれ以外かを判断する助けとなる。また、再発・難治性ALLに対する再寛解導入療法でベスポンサの使用を検討する場合、HokUSによるSOS管理を実施することで、ベスポンサの有用性をより積極的に活用できることが期待される。
新規の検査を導入する際は、施設の検査室や技師の業務負担などを考慮する必要がある。しかしながらHokUSは特別な機材や特殊な技術が必要なく、多くの施設で導入可能であると考える。さらに、患者への負担も少ないことから、移植を実施している施設やベスポンサを使用している、または使用したい施設では、まず検査室にコンタクトし、HokUSの運用手順を調整のうえ、ぜひ一度導入を検討していただきたいと考える。
日本人20名を含む再発・難治性のCD22陽性ALL患者326名を対象とした国際共同第Ⅲ相試験(INO-VATE試験)において、血液学的完全寛解(CR+CRi)率はベスポンサ群80.7%、標準化学療法群29.4%であり、ベスポンサ群の標準化学療法群に対する優越性が検証された(図1:片側p<0.0001[有意水準0.0125]、χ2検定)(試験概要・安全性は こちら を参照)。CR+CRiを達成した患者のMRD陰性達成率はベスポンサ群で76.7%であった(図6)。
また、ベースラインの骨髄芽球割合が50%未満の集団、50%以上の集団に対しても、ベスポンサは77.9%という良好なCR+CRi率を示した(図7)。
OS期間の中央値(95%CI)は、ベスポンサ群で7.7ヵ月(6.0、9.2ヵ月)、標準化学療法群では6.7ヵ月(4.9、8.3ヵ月)であった。ハザード比(97.5%CI)(ベスポンサ群対標準化学療法群)は0.770(0.578、1.026)であったが、標準化学療法群に対するベスポンサ群の優越性は検証されなかった[図1:片側p=0.0203(有意水準0.0104)、層別log-rank検定]。
全生存(OS)期間の中央値はベスポンサ群で7.7ヵ月、標準化学療法群で6.7ヵ月でした。検定の結果、ベスポンサは標準化学療法に対してOSの優越性は検証されませんでした。
試験概要、安全性は こちら を参照
「警告・禁忌を含む注意事項等情報」等は 製品情報ページ をご参照ください。
承認時に国際共同試験及び海外試験の臨床成績が臨床パッケージとして審査・評価されました。一部、承認内容と異なる用法及び用量を含んだ解析成績が含まれています。
ベスポンサ群(164例) | 標準化学療法群(143例) | |
全副作用 | 144例(87.8%) | 130例(90.9%) |
主な副作用 | 好中球減少症63例(38.4%)、血小板減少症55例 (33.5%)、貧血33例(20.1%)等 |
血小板減少症71例(49.7%)、発熱性好中球減少症 65例(45.5%)、貧血60例(42.0%)等 |
グレード*3以上の 副作用 |
115例(70.1%) | 113例(79.0%) |
主なグレード3以上の 副作用 |
好中球減少症60例(36.6%)、血小板減少症40例 (24.4%)、白血球減少症29例(17.7%)等 |
血小板減少症70例(49.0%)、発熱性好中球減少症 64例(44.8%)、好中球減少症54例(37.8%)等 |
投与中止に至った 副作用 |
15例(9.1%) | 7例(4.9%) |
主な投与中止に至った 副作用 |
肺炎、血小板減少症、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ(GGT)増加、高ビリルビン血症、静脈閉塞性肝疾患(VOD)/類洞閉塞症候群(SOS)† 各2例(1.2%)等 | 発熱性好中球減少症3例(2.1%)等 |
試験薬と関連がある 死亡とその内訳 |
9例(5.5%) ベスポンサ投与終了後のHSCT施行後に発現したVOD/SOS 5例(3.0%)、腸管虚血/敗血症性ショック、急性呼吸窮迫症候群、肺炎、ベスポンサ投与終了後におけるHSCT施行後の多臓器不全 各1例(0.6%) |
3例(2.1%) 頭蓋内出血、多臓器不全、肺感染/呼吸不全 各1例 (0.7%) |
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本コンテンツは、日本国内の医療・医薬関係者を対象に、日本国内で医療用医薬品を適正にご使用いただくため、日本国内の承認に基づき作成されています。日本の医療機関・医療提供施設等に所属し、医療行為に携っている方を対象としており、日本国外の医療関係者、一般の方に対する情報提供を目的としたものではない事をご了承ください。
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