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※:ベスポンサの効能又は効果は「再発又は難治性のCD22陽性の急性リンパ性白血病」です。
紹介した症例は臨床症例の一部を紹介したもので、全ての症例が同様な結果を示すわけではありません。
「警告・禁忌を含む注意事項等情報」等は、製品情報ページ をご参照ください。※ベスポンサページから離れます。
サマリー
●再発・難治性ALLと診断した時点で芽球割合が高い状態の症例においても化学療法に比べて高い寛解率が示されているベスポンサは(図4)1)、再発・難治性ALL治療の中心的な役割を果たすことが期待される。
●移植非適応の再発・難治性ALLでは、治癒を目指すことは難しいため、当院ではQOLや患者希望を重視した治療を選択する。その上で、週1回の来院による外来治療が可能なベスポンサは有力な治療選択肢であると考える。
●再発・難治性ALL治療におけるベスポンサは、移植適応例においては再寛解導入における短期集中型のサイトリダクション療法として、移植非適応例においてはADLや患者希望を考慮した場合の病勢コントロール療法としての役割が期待される。
当院は愛知県の西三河地域をカバーする基幹病院である。西三河地域の人口は約160万人で、有名な自動車産業の集積地を含むことから、人口構成が若いことが大きな特徴である。この地域の血液疾患診療では、同種造血幹細胞移植の適応例の多くが当科に紹介され、高齢者などの移植適応外の患者は地元の病院で治療を受ける傾向にある。当科では年間10~15人のB細胞性ALL患者を新規に受け入れているが、このような地域の特性から、移植適応となる65歳未満の患者が8割を占める。
当科におけるPh陽性の初発ALLに対する治療方針は、まずTKIによる治療を行い、若年の場合は全例で移植を検討する。Ph陰性の初発ALLに対しては、L-アスパラギナーゼを併用した強力化学療法を行い、1サイクルで微小残存病変(MRD)陰性を達成した場合は引き続き強力化学療法による地固め療法および維持療法を行う。MRD陽性の場合は、化学療法1サイクル後の血液学的寛解の結果如何にかかわらず移植を検討する。
当科ではB細胞性ALLに対し、年間7~10件の移植を実施している。ドナーは同胞、骨髄バンク、臍帯血バンク、ハプロの順に探索する。移植の前処置は、若年の患者が多いことから、基本的にシクロホスファミド+放射線全身照射(TBI)を実施する。55歳以上の高齢患者に対しては、TBIの線量を減弱したり、ブスルファンベースのnon-TBIレジメンを選択したりするなど、年齢に合わせてより安全なレジメンを使用している。
移植適応年齢の場合、再移植を目指した再寛解導入療法としてベスポンサを選択することが多い。特に非移植後再発の場合は化学療法への感受性を不良とみなし、初回寛解持続期間によらずベスポンサを積極的に選択する。ベスポンサ治療により血液学的寛解が得られた後、ブリナツモマブ治療を1~2サイクル行うことで、MRD陰性を達成しつつ、移植の準備を進めるのが基本のシークエンスである。
しかし移植適応年齢であっても臓器障害を有していたり、移植片対宿主病(GVHD)を発症していたりしてADLが低下している患者は再移植が困難であるため、移植非適応として外来でのベスポンサの長期使用を検討するか、まだ例数はわずかであるが、名古屋大学でCAR-T療法を受けている患者も存在する。
移植適応でない高齢者の再発・難治例の場合は、やはり化学療法への感受性や耐用性が不良とみなし、ベスポンサを検討する。ベスポンサは外来での使用が検討でき、ADLや患者希望を考慮した疾患コントロールとして移植非適応の患者にも良い適応と考える。
以下に、当科で実際にベスポンサを使用した再発・難治性ALL症例を紹介する。
1例目は20代の男性(図1)で、発熱を契機に近医および前医を受診し、当科紹介受診後の精査によりALLまたはリンパ腫が疑われた。遺伝子検査ではPh陰性、CD10、CD19およびCD22陽性、TdT陰性が確認された。
初回寛解導入療法として、リツキシマブ併用のhyper-CVADレジメンおよびhyper-CVAD/MAレジメンを交互に2回ずつ施行したが、骨髄に残存病変を認めた。サルベージ療法としてR-DeVIC療法を2サイクル施行したが、それでも残存病変を認めたため、ベスポンサの導入を決定した。
ベスポンサ治療の初回サイクルで、骨髄芽球割合が16%から3%にまで低下し、血液学的寛解を達成した。その後、ブリナツモマブにスイッチし2サイクル終了後、父親をドナーとして、移植後シクロホスファミドを用いたハプロ移植を実施した。
ベスポンサ投与時には一時的にASTおよびALT上昇(それぞれ最大62 IU/Lおよび104 IU/L)と、血小板数減少(最小6.4×104/μL)を認めたが、移植に影響することはなかった。
本症例はhyper-CVADレジメンでも寛解を得られず、若年であることからL-アスパラギナーゼ投与レジメンも検討されたが、治療開始前より脂肪肝が存在し、肝障害の懸念があったため、短期での寛解達成を期待してベスポンサが選択された。強力な併用化学療法でも寛解を得られなかった難治例においても、ベスポンサ投与1サイクルで寛解を達成し、移植につなげることができた好例である。
2例目は80代女性のPh陰性ALL患者である(図2)。労作時呼吸困難を主訴に近医を受診したところ、汎血球減少を指摘され、前医血液内科へ紹介された。骨髄検査でALLと診断され、赤血球輸血を受けた3日後に当院へ紹介となった。心臓弁膜症、心肥大、糖尿病の既往があった。当院紹介時の骨髄芽球割合は94%であった。
高齢でADLが低下していたこともあり、70%用量のCHP(シクロホスファミド+ドキソルビシン+プレドニゾロン)レジメンによる入院治療で寛解導入を試みた。治療中に末梢血芽球の低下を認めたが、CHPレジメンの回復期の骨髄検査では、低形成の骨髄中に芽球が30~40%残存していたことから、本レジメンを繰り返しても寛解を得られる可能性は低いと考えられた。また、高度の不眠症から入院治療を辛く感じており、化学療法に対する感受性や忍容性、ADLや患者希望を考慮して、ベスポンサの使用を決定した。
入院治療でベスポンサ投与を開始したが、重大な副作用を認めず、ビリルビン値も上昇しなかったことから、初回サイクルの2回目の投与から外来に移行した。初回サイクル終了時に完全寛解を達成し、その後6サイクルまで治療を完遂した。有害事象としては軽度の食欲低下を認めた。
本症例は高齢の難治性ALLへのサルベージ療法として、外来治療が可能なベスポンサを選択した。早期に寛解を達成することができ、さらに、週1回の通院による点滴治療は患者本人およびご家族の負担が少なく、ADLや患者希望を考慮しつつ6サイクル投与を完遂することができた好例である。
移植を目指す再発・難治性ALL治療において、移植後に良好な予後を得るためには、サルベージ療法により完全寛解を達成することが重要である3)。そうしたサルベージ療法におけるベスポンサの最大のメリットは、INO-VATE試験2)でも示されている寛解率である(図3)。再発・難治性ALLと診断した時点で芽球割合が高い状態の症例においても化学療法に比べて高い寛解率が示されているベスポンサは(図4)、再発・難治性ALL治療の中心的な役割を果たすことが期待される。
その際、ベスポンサに特徴的な副作用であるSOSへの対策として(表1)、移植を予定している患者におけるベスポンサのサイクル数の制限がある。サイクル数を制限する根拠として、INO-VATE試験で示されているように、ベスポンサによる寛解達成例の72.7%が初回サイクル、96.6%が第2サイクルまでに寛解を達成しており(図5)、当科でもベスポンサ使用例の多くが早期に寛解を達成している。このことから、当科においては、適切なSOS管理をもとに、使用サイクル数を有効性が得られる最小限とすることで、ベスポンサのメリットを最大限活用したいと考えている。
移植非適応の再発・難治性ALLでは、治癒を目指すことは難しいため、QOLや外来通院など患者希望に沿った治療選択が求められる。ベスポンサは週1回の外来通院が可能で、QOL維持を考慮しつつ寛解を目指すことができる(表2)4)、有力な治療選択肢と考える。
以上のとおり、再発・難治性ALL治療におけるベスポンサは、移植適応例においては再寛解導入における短期集中型のサイトリダクション療法として、移植非適応例においてはADLや患者希望を考慮した場合の病勢コントロール療法としての役割が期待される。
日本人20名を含む再発または難治性のCD22陽性A L L 患者3 2 6名を対象とした国際共同第Ⅲ相試験(INO-VATE試験)において、血液学的完全寛解(CR+C R i )率はベスポンサ群8 0 . 7 % 、標準化学療法群29.4%であり、ベスポンサ群の標準化学療法群に対する優越性が検証された(図3:片側p<0.0001[有意水準0.0125]、χ2検定)(試験概要・安全性は7~8頁参照)。
また、ベースラインの骨髄芽球割合が50%未満の集団、50%以上の集団に対しても、ベスポンサは77.9%と化学療法と比べて有意に高いCR+CRi率を示した(図4)。
OS期間の中央値(95%CI)は、ベスポンサ群で7.7ヵ月(6.0、9.2ヵ月)、標準化学療法群では6.7ヵ月(4.9、8.3ヵ月)であった。ハザード比(97.5%CI)(ベスポンサ群対標準化学療法群)は0.770(0.578、1.026)であったが、標準化学療法群に対するベスポンサ群の優越性は検証されなかった[図3:片側p=0.0203(有意水準0.0104)、層別log-rank検定]。
「警告・禁忌を含む注意事項等情報」等は 製品情報ページ をご参照ください。
承認時に国際共同試験及び海外試験の臨床成績が臨床パッケージとして審査・評価されました。一部、承認内容と異なる用法及び用量を含んだ解析成績が含まれています。
ベスポンサ群(164例) | 標準化学療法群(143例) | |
全副作用 | 144例(87.8%) | 130例(90.9%) |
主な副作用 | 好中球減少症63例(38.4%)、血小板減少症55例 (33.5%)、貧血33例(20.1%)等 |
血小板減少症71例(49.7%)、発熱性好中球減少症 65例(45.5%)、貧血60例(42.0%)等 |
グレード*3以上の 副作用 |
115例(70.1%) | 113例(79.0%) |
主なグレード3以上の 副作用 |
好中球減少症60例(36.6%)、血小板減少症40例 (24.4%)、白血球減少症29例(17.7%)等 |
血小板減少症70例(49.0%)、発熱性好中球減少症 64例(44.8%)、好中球減少症54例(37.8%)等 |
投与中止に至った 副作用 |
15例(9.1%) | 7例(4.9%) |
主な投与中止に至った 副作用 |
肺炎、血小板減少症、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ(GGT)増加、高ビリルビン血症、静脈閉塞性肝疾患(VOD)/類洞閉塞症候群(SOS)† 各2例(1.2%)等 | 発熱性好中球減少症3例(2.1%)等 |
試験薬と関連がある 死亡とその内訳 |
9例(5.5%) ベスポンサ投与終了後のHSCT施行後に発現したVOD/SOS 5例(3.0%)、腸管虚血/敗血症性ショック、急性呼吸窮迫症候群、肺炎、ベスポンサ投与終了後におけるHSCT施行後の多臓器不全 各1例(0.6%) |
3例(2.1%) 頭蓋内出血、多臓器不全、肺感染/呼吸不全 各1例 (0.7%) |
サマリー
●再発・難治性ALLと診断した時点で芽球割合が高い状態の症例においても化学療法に比べて高い寛解率が示されているベスポンサは(図4)1)、再発・難治性ALL治療の中心的な役割を果たすことが期待される。
●移植非適応の再発・難治性ALLでは、治癒を目指すことは難しいため、当院ではQOLや患者希望を重視した治療を選択する。その上で、週1回の来院による外来治療が可能なベスポンサは有力な治療選択肢であると考える。
●再発・難治性ALL治療におけるベスポンサは、移植適応例においては再寛解導入における短期集中型のサイトリダクション療法として、移植非適応例においてはADLや患者希望を考慮した場合の病勢コントロール療法としての役割が期待される。
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Copyright (c) 2023 Pfizer Japan Inc. All rights reserved.
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