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※:ベスポンサの効能又は効果は「再発又は難治性のCD22陽性の急性リンパ性白血病」です。
紹介した症例は臨床症例の一部を紹介したもので、全ての症例が同様な結果を示すわけではありません。
「警告・禁忌を含む注意事項等情報」等は、製品情報ページ をご参照ください。※ベスポンサページから離れます。
サマリー
● 再発・難治性ALLの治療で移植を選択しない場合、根治を望めないため、疾患のコントロールが最も重要であるが、併せて、治療期間をできるだけ有意義に過ごせるよう、QOLを重視した治療を検討すべきと考える。
● 早期再発や難治性ALLは化学療法抵抗性であるとみなし、救援療法として新規抗体薬を選択する。晩期再発の場合も、全身状態を考慮した結果、新規抗体薬を選択することが多い。
● ベスポンサはINO-VATE試験において、標準化学療法と比較して高い寛解達成率を示しているため(図1)1)、移植を選択しない再発・難治性ALLに対する救援療法としても有用である。また、ベスポンサは外来での投与が可能であるため、患者は社会生活を送りながら治療を継続できる一方、施設側にも病床を節約できるというメリットがある。
当院は400床(うち、血液内科44床)を備える中核病院で、近隣には常勤医のいる血液内科が少ないことから、当科は城東地区のみならず埼玉県の東武本線沿線も含めた地域をカバーしており、悪性疾患、非悪性疾患、鑑別を要する症例、治験対象外の高齢者など、幅広い患者の受け皿となっている。
当科では同種造血幹細胞移植は実施していないが、近年、自家末梢血幹細胞移植を開始し、多発性骨髄腫を中心に年間10件程度の自家移植を実施している。同種移植を要する患者に対しては寛解導入と地固め療法、ドナーコーディネートまでを担当し、実際の移植とその後の治療は、移植拠点病院である都立駒込病院との連携によって行っている。
当科では年間3~5例のALL患者を受け入れており、基本的にJALSGプロトコル2)に沿った初回寛解導入療法を実施している。若年のPh陽性ALLに対してはJALSGPh+ALL202プロトコル3)に沿ってTKI併用化学療法を行い、適切なタイミングで移植施設に送る。若年のPh陰性ALLは、リスク因子がある場合は移植を検討し、実際の移植の可否は移植施設の判断に委ねられる。
65歳を超える高齢のPh陽性ALLに対しては基本的に移植は実施せず、年齢や合併症、フレイルの状態に応じてTKI併用化学療法またはTKI単独療法を実施する。高齢のP h 陰性患者に対しては減弱したhyper-CVAD療法や、さらに弱い化学療法を行うか、BSCも選択肢に挙がる。
同種移植は再発・難治性ALLに治癒をもたらす可能性のある治療法であるが、再発・難治性ALLの中には、年齢や全身状態から移植非適応であったり、社会的・経済的・精神的理由で移植を望まない患者も多く存在する。移植を選択しない症例では、救援療法により深い寛解を達成し、QOLを維持しながら病勢コントロールすることが治療目標となる。
移植非適応で、Ph陽性の再発・難治例に対しては、TKIのシーケンスによる治療を行っているが、抵抗性や不耐容を示して使用できるTKIがなくなった場合に、新規抗体薬の使用を検討する。
移植非適応で、Ph陰性の再発・難治例に対する救援療法では、早期再発の場合、化学療法に対し抵抗性であるとみなし、新規抗体薬を選択する。晩期再発の場合、造血器腫瘍診療ガイドラインでは「初回寛解導入療法と同一のレジメンによる再治療も選択肢に入る」と記載されているが4)、実際には初回寛解導入時より年齢を重ね、合併症が増えていたり、前治療の負担が蓄積していたりすることが多い。INO-VATE試験では初回の寛解持続期間(DoR)に関係なく高い寛解率が得られているため(図2)、基本的には新規抗体薬を使用する。
移植を選択しない再発・難治性ALL治療では根治を望めないため、疾患のコントロールが最も重要であるが、併せて、治療期間をできるだけ有意義に過ごせるよう、QOLを重視した治療を検討すべきと考える(表1)5)。
当施設では移植を選択しない再発・難治性ALLの再寛解導入療法として、ベスポンサを選択するケースが多い。
ベスポンサはINO-VATE試験において、標準化学療法と比較して有意に高い寛解達成率を示しており(図1)1)、移植を選択できる場合の移植までのブリッジングとしてだけでなく、移植を選択しない場合の再寛解導入療法としても有用であると考える。また、ベスポンサに特徴的な副作用であるSOS(表2)1)への対策として、移植を予定している患者においてはベスポンサの投与サイクル数が制限されている一方、移植を予定しない患者においては最大6サイクルまで使用可能となり、より深い寛解を得られる可能性が期待できる。加えて、ベスポンサは週1回の点滴で外来での投与が可能であるため、社会生活を送りながら治療を継続できることは患者にとって大きなメリットである。一方、施設側にも病床を節約し医療資源を確保できるというメリットがある。
● 1例目は70代前半でPh陰性ALLを発症した女性である。Ph(-)B-ALL213プロトコル6)による初回寛解導入療法と地固め療法を完遂したが、1年後に再発した。hyper-CVAD療法を実施したが、骨髄低形成となってしまい、治療の継続が困難となった。化学療法不耐容の判断からベスポンサに切り替えたところ、1サイクルで血球が改善し、9ヵ月間寛解を維持した。
● 2例目は60代後半でPh陰性ALLを発症した男性である(図3)。社会的理由により移植を選択せず、Ph(-)B-ALL213プロトコル6)による寛解導入~維持療法を実施したが、帯状疱疹により治療を中止した。維持療法終了から3年半後に深刻な骨髄低形成を示して再発した。同じく骨髄低形成であった1例目に対する使用経験から、本症例にもベスポンサを選択し、4サイクルで血球が改善した後、4ヵ月間寛解を維持した。ベスポンサ投与中にASTおよびALTの一時的な上昇を認めたが、数日で改善した。
この2症例では、前治療で骨髄がダメージを受けており化学療法の再実施が困難であったが、ベスポンサ治療により寛解を達成できた。一方で、ベスポンサそのものにより血液毒性が発現するおそれがあるため、投与中の血液検査を欠かさずに、電子添文に従い、適宜ベスポンサ治療を休薬、減量、中止する必要がある。
● 3例目は60代後半でPh陰性ALLを発症した男性である(図4)。初回寛解達成から4年後、70代前半時に好中球数が徐々に低下してきたため、骨髄穿刺を実施したところ、骨髄芽球割合が82%と再発を認めた。晩期再発ではあるが、高齢であること、本人が長期入院を望まなかったことから、救援療法としてベスポンサを選択し、2サイクル終了時の骨髄穿刺で寛解を確認した。本症例は6サイクルまでベスポンサ投与を完遂しており、今後はWT1 mRNAの定量的測定で再発の有無をフォローアップする予定である。
当施設では、経静脈的な治療の場合、初回は必ず入院で実施することが決められており、これらの症例におけるベスポンサ治療も、1サイクル目は入院で実施した。その後、2例目および3例目では、2サイクル目以降を外来で実施した。ベスポンサは点滴の時間も比較的短く、外来治療により日常に近い生活を送ることができたことで、患者の治療満足度は高かった。ベスポンサの投与方法により患者希望に寄り添えた好例である。
日本人20名を含む再発または難治性のCD22陽性A L L 患者3 2 6 名を対象とした国際共同第Ⅲ 相試験(INO-VATE試験)において、血液学的完全寛解(CR+CRi)率はベスポンサ群80.7%、標準化学療法群29.4%であり、ベスポンサ群の標準化学療法群に対する優越性が検証された(図1:片側p<0.0001[有意水準0.0125]、χ2検定)(試験概要・安全性は7~8頁参照)。
また、ベースラインの骨髄芽球割合が50%未満の集団、50%以上の集団に対しても、ベスポンサは77.9%と化学療法と比べて有意に高いCR+CRi率を示した(図5)1)。初回の寛解持続期間(DoR)別のCR+CRi率は、12ヵ月未満でベスポンサ群は77.5%(66.0、86.5%)、標準化学療法群は23.9%(14.6、35.5%)、1 2 ヵ月以上ではベスポンサ群が8 6 . 8 % ( 7 1 . 9 、95.6%)、標準化学療法群が39.5%(24.0、56.6%)であり、どちらもベスポンサ群のほうが有意に高いCR+CRi率を示した(図2:片側p<0.0001、χ2検定)。
OS期間の中央値(95%CI)は、ベスポンサ群で7.7ヵ月(6.0、9.2ヵ月)、標準化学療法群では6.7ヵ月(4.9、8.3ヵ月)であった。ハザード比(97.5%CI)(ベスポンサ群対標準化学療法群)は0.770(0.578、1.026)であったが、標準化学療法群に対するベスポンサ群の優越性は検証されなかった(図1:片側p=0.0203[有意水準0.0104]、層別log-rank検定)。
「警告・禁忌を含む注意事項等情報」等は 製品情報ページ をご参照ください。
承認時に国際共同試験及び海外試験の臨床成績が臨床パッケージとして審査・評価されました。一部、承認内容と異なる用法及び用量を含んだ解析成績が含まれています。
ベスポンサ群(164例) | 標準化学療法群(143例) | |
全副作用 | 144例(87.8%) | 130例(90.9%) |
主な副作用 | 好中球減少症63例(38.4%)、血小板減少症55例 (33.5%)、貧血33例(20.1%)等 |
血小板減少症71例(49.7%)、発熱性好中球減少症 65例(45.5%)、貧血60例(42.0%)等 |
グレード*3以上の 副作用 |
115例(70.1%) | 113例(79.0%) |
主なグレード3以上の 副作用 |
好中球減少症60例(36.6%)、血小板減少症40例 (24.4%)、白血球減少症29例(17.7%)等 |
血小板減少症70例(49.0%)、発熱性好中球減少症 64例(44.8%)、好中球減少症54例(37.8%)等 |
投与中止に至った 副作用 |
15例(9.1%) | 7例(4.9%) |
主な投与中止に至った 副作用 |
肺炎、血小板減少症、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ(GGT)増加、高ビリルビン血症、静脈閉塞性肝疾患(VOD)/類洞閉塞症候群(SOS)† 各2例(1.2%)等 | 発熱性好中球減少症3例(2.1%)等 |
試験薬と関連がある 死亡とその内訳 |
9例(5.5%) ベスポンサ投与終了後のHSCT施行後に発現したVOD/SOS 5例(3.0%)、腸管虚血/敗血症性ショック、急性呼吸窮迫症候群、肺炎、ベスポンサ投与終了後におけるHSCT施行後の多臓器不全 各1例(0.6%) |
3例(2.1%) 頭蓋内出血、多臓器不全、肺感染/呼吸不全 各1例 (0.7%) |
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Copyright (c) 2023 Pfizer Japan Inc. All rights reserved.
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本コンテンツは、日本国内の医療・医薬関係者を対象に、日本国内で医療用医薬品を適正にご使用いただくため、日本国内の承認に基づき作成されています。日本の医療機関・医療提供施設等に所属し、医療行為に携っている方を対象としており、日本国外の医療関係者、一般の方に対する情報提供を目的としたものではない事をご了承ください。
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