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有効性・安全性INO-VATE試験:国際共同第Ⅲ相試験(1022試験)試験概要
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副作用マネジメント静脈閉塞性肝疾患(VOD)/類洞閉塞症候群(SOS)の管理SOS管理の実際
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講演会講演会動画すべての動画エキスパートにきく 再発・難治性ALLにおけるべスポンサの使用経験ショートムービー資材すべての資材CaseReport
The ALL Times

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難治性ALLに対する移植に向けた当科における新規抗体薬の活用方法 PDFダウンロードはこちら ▼大阪大学医学部附属病院におけるALL治療の特徴▼当科のALL寛解導入の治療戦略▼症例紹介1:TKI耐性となった移植後再発Ph陽性ALL▼症例紹介2:化学療法不応となった難治性Ph陽性ALL▼当科におけるSOS対策▼再発/難治性ALL治療におけるベスポンサの役割▼ベスポンサの臨床成績 ▼ベスポンサ国際共同第III相試験(1022試験)INO-VATE試験 試験概要・安全性 べスポンサの適応症は、再発又は難治性のCD22陽性の急性リンパ性白血病です。

紹介した症例は臨床症例の一部を紹介したもので、全ての症例が同様な結果を示すわけではありません。

「警告・禁忌を含む注意事項等情報」は電子化された添付文書をご参照ください。

サマリー

● 新規抗体薬の選択については、特に再発時の骨髄芽球割合が高い場合、ベスポンサの使用を積極的に検討する(図5)。

● 一方、特に再移植を予定する場合には、肝類洞閉塞症候群(SOS)のリスク管理を徹底する必要があり、そうした場合、当科ではベスポンサ-ブリナツモマブのシークエンスレジメンを導入している。

● シークエンスレジメンはSOSやCRSなど新規薬剤の副作用管理を考慮したもので、さらに寛解とその維持を期待し、患者の全身状態や臓器機能が温存された状態で移植に橋渡しすることを目指している。

記載されている薬剤の使用にあたっては、各電子添文をご参照ください。

大阪大学医学部附属病院におけるALL治療の特徴

当科は吹田市に位置しており、大阪府北部を中心に、東は高槻市、西は神戸市東部までの地域をカバーしている。当科のALL患者の多くが移植適応例で、年間5~10例の初発例、およびほぼ同数の再発/難治例を受け入れている。患者の年齢層は幅広く、小児科の対象外となる高校生から60歳代まで満遍なく分布しており、うち3割弱程度がPh陽性である。
移植の適応年齢は65歳を目安としているが、近年では65歳以上でもPSが良好な場合は、十分な検討と説明を行ったうえで移植を実施するケースが増加している。ALLに対する年間の移植実施数は5例前後で、うち1~2例が再移植である。移植後は、移植片対宿主病(GVHD)などの移植後合併症のリスクを考慮し、当科で長期間のフォローを行っている。また当院は多くの臓器移植を実施しており、特に脳死肺移植に関しては20年以上のノウハウの蓄積があることから、移植後肺GVHDにより呼吸機能の低下が著しい場合には、呼吸器外科および呼吸器内科のサポートにより、スムーズに肺移植を実施できる体制を整えている。
移植のドナーについては、状況に応じて骨髄バンク、血縁ドナー、臍帯血バンクを使用しており、若手の医師でもすべてのソースに対応できるよう指導している。実際の割合としては骨髄バンクが比較的多く、ドナーリンパ球輸注(DLI)も積極的に行っている。骨髄バンクのコーディネートについてはCOVID-19の流行以降、これまで以上に期間を要するようになり、より早期のコーディネート開始と移植実施までの期間をつなぐ治療戦略が課題となった。

当科のALL寛解導入の治療戦略

当科は成人白血病治療共同研究機構(JALSG)1)の参加施設であるため、基本的に進行中の臨床試験に沿った初回寛解導入療法を実施する。Ph陽性ALLでJALSGの臨床試験の対象外の患者に対しては、TKI+hyper-CVAD療法2)などを実施する。
再発/難治性ALLに対しては、まず化学療法に対する感受性の有無を検討するが、フローサイトメトリーで細胞表面抗原を確認したうえで、近年では新規抗体薬を選択することが多い。新規抗体薬の選択については、再発時の骨髄芽球割合が20~30%を超える患者には、ベスポンサの使用を積極的に検討する。一方、特に再移植を予定する患者には、SOSリスク(表1)の管理を徹底する必要があり、その場合、当科ではベスポンサ-ブリナツモマブのシークエンスレジメンを導入している。このレジメンのベネフィットは別記のとおりであり、移植後の治療アウトカム改善のためには、ベスポンサ・ブリナツモマブなどの有用な薬剤選択オプションを上手く活用すべきと当科では考えている。

今回は、そのベスポンサ-ブリナツモマブのシークエンスレジメンによる治療を受けた再発/難治性ALL症例を2例紹介する3)

ベスポンサ-ブリナツモマブ シークエンスレジメンのポイント

● 両剤の血液学的完全寛解率、MRD陰性化率を活かして4,5)、寛解導入から移植まで深い寛解を維持することを目指している。移植前の深い寛解が移植後アウトカムの改善に影響することが報告されている6)

● ベスポンサは少ないサイクル数で血液学的完全寛解率を得られる可能性があり(図4)、特に再移植を目指す場合、ブリナツモマブにつなぎ、ベスポンサの使用を最小限にすることで、ベスポンサのSOSリスク(表1)を増加させない。

● T細胞を活用した抗体/免疫療法のCRSの発現率・重症度は、腫瘍量と相関することが報告されており7)、特にベースラインの骨髄芽球割合が高いケースではその対処が重要である。一方、ベスポンサは骨髄芽球割合によらず化学療法に比べ高い血液学的完全寛解率が示された4)

● 両剤の有効性により、数ヵ月間血液学的寛解を維持できた際には、その間化学療法が不要となり、移植予定患者の体力の温存と主要臓器機能温存ができる可能性がある。それにより、良い状態で移植へのブリッジが期待できます。

  表1   ベスポンサ群における同種移植後のVOD/SOSの発現   図1   [国際共同第Ⅲ相試験(INO-VATE試験)][主要評価項目]〈ITT集団〉血液学的完全寛解(CR+CRi)達成率(EAC判定)〈ITT218集団〉ならびに全生存(OS)期間〈ITT集団〉
 症例紹介1  TKI耐性となった移植後再発Ph陽性ALLベスポンサ投与までの背景

1例目はPh陽性ALLと診断された50代の男性である(図2)。化学療法に対するコンセンサスが得られなかったことから、イマチニブとプレドニゾロンによる寛解導入療法を行った。血液学的寛解を達成したものの治療をドロップアウトし、3ヵ月後にT315I変異を伴った血液学的再発となったため、当科に紹介となった。
hyper-CVAD/MAやポナチニブによる救援療法で、微小残存病変(MRD)陽性ではあるものの細胞遺伝学的寛解を達成したため、バンクドナーからの同種骨髄移植を実施した。移植から8ヵ月後に血液学的再発を認め、減量したポナチニブとドナーリンパ球輸注による治療を行ったところ、末梢血芽球はコントロールできていた一方で、骨髄芽球割合は53.2%と高い状態であった。

ベスポンサ投与後の経過

TKI耐性と判断後、骨髄芽球割合が高かったことと再移植を目指していたので、ベスポンサ-ブリナツモマブのシークエンスレジメンの導入を決定した。ベスポンサ投与1サイクルで細胞遺伝学的寛解を達成し、ブリナツモマブ投与2サイクルを経てMRD陰性を達成した。ブリナツモマブの投与終了2週間後から良好なPSを保ったまま移植前処置を開始し、非血縁者間末梢血幹細胞移植を実施した。その後生着し、現在もMRD陰性の寛解を維持している。再移植であったためSOS発症リスクを鑑みて、移植後は1日2回体重測定を行って水分の出納に十分注意するなどのSOS対策を行った。

本症例は移植後再発、かつ芽球割合が高かったことから、SOSやCRSなど新規薬剤の副作用管理を行いながら確実な寛解を目指しベスポンサ‐ブリナツモマブのシークエンスレジメンを導入したが、両剤の有用性を上手く活用でき、両剤により期待される有効性と副作用管理の結果を享受できた好例であった。

  図2   症例1の経過図
 症例紹介2  化学療法不応となった難治性Ph陽性ALLベスポンサ投与までの背景

2例目はPh陽性ALLと診断された60代の男性である(図3)。JALSG ALL202-Oプロトコル8)およびhyper-CVAD/MAやポナチニブによりMRD陰性を達成したが、地固め療法中にMRD陽性となった。レジメンをminiMECに切り替えたが、病勢が進行したため、当科に紹介となった。
JALSG ALL202-Oプロトコルやダサチニブによる再寛解導入を試みたところ、末梢血芽球は消失したものの、骨髄芽球が29.3%残存したため、化学療法不応と判断した。

ベスポンサ投与後の経過

この時点で患者は65歳を超えていたが、本人は移植を強く希望したことから、より良い全身状態で移植に臨むために慎重に治療方針を検討し、ベスポンサ-ブリナツモマブによるシークエンスレジメンを選択した。ベスポンサ投与1サイクルで寛解を達成した後、ブリナツモマブに切り替え、1サイクルでMRD陰性を達成した。間を置かずに良好な全身状態を保ったまま移植前処置を開始し、バンクドナーからの骨髄移植を実施した。その後、記憶障害やふらつきを訴えたため、髄液を確認したところ、中枢神経(CNS)再発を確認した。抗がん剤の髄注と放射線照射、およびダサチニブ投与により再びMRD陰性を達成した。また、本症例ではベスポンサ投与中に骨痛が出現したが、鎮痛薬でコントロール可能であり、自然軽快した。

本症例もベスポンサ-ブリナツモマブのシークエンス治療により、寛解を維持し、良好な全身状態、主要臓器機能を保ったまま移植に臨めた好例であり、本レジメンは移植を目指した再寛解導入療法の有望な治療選択の一つと考える。

  図3   症例2の経過図
当科におけるSOS対策

移植を予定する患者のベスポンサの使用に関しては、有効性の得られる最小限のサイクル数としている。
また、ベスポンサ使用例に限らず、SOSは重篤な移植合併症であることから、当科では移植実施例全例に対し、ウルソデオキシコール酸の予防的投与(※SOSの予防に対しては適応外)9)と、古典的診断法(修正シアトル、ボルチモア診断基準)やEBMT(European Society for Blood and Marrow Transplantation) 20169)に基づいたモニタリングを実施している。エコーでは腹水の有無や門脈血流の状態を確認しているが、手順が統一されていないため、今後はベスポンサの普及も契機として、HokUS10)の導入を検討している。

再発/難治性ALL治療におけるベスポンサの役割

ベスポンサは化学療法やTKIが無効となった患者でも再寛解導入を期待できる治療法である4)。また単剤投与であること、投与時間が比較的短いことなどから、医療者として非常に扱いやすい薬剤だという印象を持っている。
加えて、移植を目指す場合、ブリナツモマブとのシークエンスで用いることで、ベスポンサの投与サイクルを最小限に抑えて(図4)SOSの発現リスク(表1、2)を管理するとともにCRSなど免疫療法のリスク管理にもつながる。また、両剤による寛解持続期間により、病勢をコントロールして可能な限り患者の全身状態や臓器機能の温存された状態で移植に橋渡しすることを目指している。一方で、抗体薬は血液脳関門を突破できないと考えられるため、CNS再発の予防を目的とした髄注を組み合わせて実施する必要があると考える。

現在の再発/難治性ALL治療では化学療法、TKI、抗体薬、さらにはCAR-T細胞療法も登場し、さまざまな使用法や併用法が考慮されるようになった。今後は各治療法の強みと副作用のバランスを十分考慮して治療法を選択するためにも、エビデンスの蓄積が重要となる。

  図4   血液学的完全寛解(CR+CRi)達成までの投与サイクル数別の割合(主要評価項目のサブグループ解析)   表2   主な副作用発現率[国際共同第Ⅲ相試験(INO-VATE試験)](安全性解析集団)
ベスポンサの臨床成績

日本人20名を含む再発または難治性のCD22陽性ALL患者326名を対象とした国際共同第Ⅲ相試験(INO-VATE試験)において、血液学的完全寛解(CR+CRi)率はベスポンサ群80.7%、標準化学療法群29.4%であり、ベスポンサ群の標準化学療法群に対する優越性が検証された(図1:片側p<0.0001[有意水準0.0125]、χ2検定)(試験概要・安全性はこちら参照)。
また、ベースラインの骨髄芽球割合が50%未満の集団、50%以上の集団に対しても、ベスポンサはそれぞれ86.7%、77.9%と化学療法と比べて有意に高いCR+CRi率を示した(図5)。
OS期間の中央値(95%CI)は、ベスポンサ群で7.7ヵ月(6.0、9.2ヵ月)、標準化学療法群では6.7ヵ月(4.9、8.3ヵ月)であった。ハザード比(97.5%CI)(ベスポンサ群対標準化学療法群)は0.770(0.578、1.026)であったが、標準化学療法群に対するベスポンサ群の優越性は検証されなかった[図1:片側p=0.0203(有意水準0.0104)、層別log-rank検定]。

  図5   ベースラインの骨髄芽球割合別CR+CRi率[国際共同第Ⅲ相試験(INO-VATE試験)][主要評価項目のサブグループ解析]〈ITT218集団〉
文献JALSG (https://www.jalsg.jp/) 2022年11月29日確認Daver N, et al.: Haematologica 100(5): 653, 2015. doi: 10. 3324/haematol.2014.118588.Ueda T, et al.: Leuk Res Rep 2022; 17: 100294. doi: 10.101 6/j.lrr.2022.100294.社内資料:国際共同第Ⅲ相試験(B1931022試験)(承認時評価資料)Kantarjian H, et al. : N Engl J Med 2;376(9): 836, 2017. doi: 1 0.1056/NEJMoa1609783.日本造血・免疫細胞療法学会ガイドライン委員会 編:造血細胞移植ガイドライン:急性リンパ性白血病(成人)(第3版). 日本造血・免疫細胞療法学会:9, 2020.Frey NV, et al : Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2; 2016(1):567, 2016. doi: 10.1182/asheducation-2016.1.567.Hatta Y, et al.: Ann Hematol 97(9): 1535, 2018. doi: 10.10 07/s00277-018-3323-8.日本造血・免疫細胞療法学会ガイドライン委員会 編:造血細胞移植ガイドライン SOS/TA-TMA(第2版). 日本造血・免疫細胞療法学会:3, 7, 2022.Nishida M, et al.: Biol Blood Marrow Transplant 24(9): 1896, 2018. doi: 10.1016/j.bbmt.2018.05.025.

承認時に国際共同試験及び海外試験の臨床成績が臨床パッケージとして審査・評価されました。一部、承認内容と異なる用法及び用量を含んだ解析成績が含まれています。

臨床試験:国際共同第III相試験(1022試験)
試験概要:INO-VATE試験
試験薬の投与方法 標準化学療法群(試験担当医師が無作為割り付け前に選択)標準化学療法群では、一部、承認外の効能又は効果、用法及び用量が使用された症例が含まれています。FLAG:
シタラビン2g/m2/日(1~6日)+フルダラビン30mg/m2/日(2~6日)+遺伝⼦組換えヒト顆粒球コロニー形成刺激因⼦(G-CSF)製剤5μg/kg/日、又は各施設の標準治療を、1サイクル4週間とし、最大4サイクル静脈内投与

MIT/Ara-C:
ミトキサントロン12mg/m2/日(1~3日)+シタラビン200mg/m2/日(1~7日)を、1サイクル15~20日間とし、最大4サイクル静脈内投与

HiDAC:
シタラビン3g/m2(12時間ごとに1~3時間かけて最大12回まで)を1サイクルとし、最大2サイクル静脈内投与
日本国内において⼀部承認外の効能又は効果、用法及び用量が含まれるため、各薬剤の詳細は最新の電子添文をご参照ください。
なお、各薬剤の日本国内で承認された「効能又は効果」「用法及び用量」は以下のとおりです(2023年4月現在)。
シタラビン注射液[用法及び用量]シタラビン大量療法(急性リンパ性白血病)では、通常、成人には、他の抗腫瘍剤と併用し、シタラビンとして1回2g/m2を5%ブドウ糖液あるいは生理食塩液に混合して300~500mLとし、12時間毎に3時間かけて点滴で最大6日間連日静脈内投与する。
フルダラビンリン酸エステル点滴静注用[効能又は効果]貧血又は血小板減少症を伴う慢性リンパ性白血病、再発又は難治性の下記疾患(低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫)、下記疾患における同種造血幹細胞移植の前治療(急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫)、腫瘍特異的T細胞輸注療法の前処置。
遺伝子組換えヒト顆粒球コロニー形成刺激因子(G-CSF)製剤[効能又は効果]造血幹細胞の末梢血中への動員、造血幹細胞移植時の好中球数の増加促進、がん化学療法による好中球減少症、骨髄異形成症候群に伴う好中球減少症、再生不良性貧血に伴う好中球減少症、先天性・特発性好中球減少症、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症の治療に支障を来す好中球減少症、免疫抑制療法(腎移植)に伴う好中球減少症、再発又は難治性の急性骨髄性白血病に対する抗悪性腫瘍剤との併用療法。
ミトキサントロン塩酸塩注射液[用法及び用量]急性白血病(慢性骨髄性白血病の急性転化を含む)では、通常、成人にはミトキサントロンとして1日1回2~5mg/m2(本剤1~2.5mL/m2)を5日間連日、3~4週間隔で静脈内にゆっくり投与する。
CD22陽性白血病芽球20%以上(2012年1月~2014年2月)、形態学的評価により骨髄中の芽球が5%以上(2014年3月~)の骨髄病変を有する患者。中枢神経系白血病患者は除外した。層別因子:初回の寛解持続期間(DoR)(12ヵ月未満又は12ヵ月以上)、患者が本試験中に受けるサルベージ療法(1次又は2次サルベージ療法)、無作為割り付け時の患者の年齢(55歳未満又は55歳以上)無作為割り付け前に決定された。目的:
ベスポンサと試験担当医師が選択した標準化学療法の有効性及び安全性等を比較検討する。

対象:
再発又は難治性のCD22陽性急性リンパ性白血病(ALL)患者326例

試験デザイン:
無作為割り付け、非盲検、多施設共同、国際共同、第III相試験

方法:
ベスポンサ群と試験担当医師が選択した標準化学療法群(以下、標準化学療法群)の2群に無作為に割り付け、試験薬を投与し、 無作為割り付けから5年後あるいは最終患者の無作為割り付けから2年後のいずれか早い時点まで生存を追跡調査した。

試験薬の投与:
ベスポンサ群は、1日目に0.8mg/m2(体表面積あたり、以下同様)、8及び15日目に0.5mg/m2を1日1回、60(±15)分かけて点滴静脈内投与した。初回サイクルは原則21日間としたが、寛解が得られた場合又は毒性からの回復が必要な場合は28日間まで延長できることとした。寛解が得られた場合、第2サイクル以降の1日目の投与量は0.5mg/m2とした。造血幹細胞移植(HSCT)を予定している患者では、ベスポンサの効果が得られる最小限のサイクル数とし、治療上やむを得ないと判断される場合を除き、第3サイクル終了までに投与を中止することとした。HSCTを予定していない患者では、6サイクルまで投与を繰り返すことができるが、第3サイクル終了までに効果が得られない場合は投与を中止することとした。
標準化学療法群では、無作為割り付け前に試験担当医師が3レジメンから1レジメンを選択した。患者が完全寛解(CR)又は血球数の回復を伴わない完全寛解(CRi)を達成した場合、試験担当医師の判断でHSCTを施行してもよいとした。
寛解の定義 下記のCR及びCRiを血液学的完全寛解と定義した。
  • CR(完全寛解):骨髄中の芽球5%未満、末梢血中の白血病芽球消失、髄外病変消失、末梢血球数の回復(血小板数100,000/μL以上かつ好中球絶対数1,000/μL以上)、のすべてを満たす。
     
  • CRi(血球数の回復を伴わない完全寛解):CRのうち、血小板数又は好中球絶対数の回復(血小板数100,000/μL以上又は好中球絶対数1,000/μL以上)を伴わない。
主要評価項目:
評価項目判定委員会(EAC)判定を用いた血液学的完全寛解(CR+CRi)率、全生存(OS)期間

副次評価項目:
試験担当医師判定を用いたCR+CRi率、CR/CRiを達成した患者における微小残存病変(MRD)陰性率と寛解持続期間(DoR)、無増悪生存(PFS)期間、造血幹細胞移植(HSCT)施行率、患者報告アウトカム(PRO)、有害事象
CR、CRi、DoR、 PFS期間は試験担当医師判定による(ただし、MRD陰性は中央検査機関が判定)。解析計画:
[有効性]CR+CRi率とDoRは、最初に無作為に割り付けられた各群109例からなるITT218集団で解析した。そのほかの項目は、ITT集団(計326例)で解析した。
ITT:intent-to-treat本試験の試験実施計画時には、主要評価項目であるCR+CRi率のみならず、重要な副次評価項目であるOS期間についても、症例数設計が実施された。
その後、米国食品医薬品局(FDA)との協議により、CR+CRi率の主要解析前にOS期間が主要評価項目となったため、OS期間の主要解析用に設計された症例数に基づきITT集団(計326例)を設定した。一方ITT218集団は、CR+CRi率の主要解析のために設計し最初に無作為割り付けをした218例で構成される集団とした。
  • カテゴリカル変数(CR、CRi、CR+CRi率、MRD陰性率、HSCT施行率)は、χ2検定又はFisherの正確確率検定(患者が5例未満の場合)を用いて群間を比較した。両群のCR+CRi率の信頼区間(CI)はF分布に基づいて算出した。CR+CRi率の群間差のCIは正規近似を用いて算出した。
     
  • イベント発生までの期間の評価項目(OS期間、PFS期間等)は、層別Cox比例ハザードモデル及び層別log-rank検定を用いて解析した。層別Cox比例ハザードモデルを用いてハザード比及びその両側97.5%CIを示した。中央値は群ごとにKaplan-Meier法を用いて推定し、一般化Brookmeyer-Crowley法に基づく両側95%CIとともに示した。
     
  • 主要評価項目のCR+CRi率(EAC判定)は、有意水準0.0125(片側)として標準化学療法群に対するベスポンサ群の優越性を検証した。
     
  • 主要評価項目のOS期間はITT集団を対象とし、層別log-rank検定を用いて有意水準0.0104(片側)として標準化学療法群に対するベスポンサ群の優越性を検証した。
     
  • MRD陰性率はITT集団のうちCR/CRiを達成した患者を対象とし、MRD陰性は、骨髄における異常細胞数が単核細胞104個中に1個未満になった場合と定義した(フローサイトメトリー法による中央検査機関の判定)。
     
  • DoRはITT218集団のうちCR/CRiを達成した患者を対象とした。
     
  • PFS期間はITT集団を対象とし、層別log-rank検定を用いて有意水準0.0125(片側)として群間で比較した。
     
  • PFS期間とMRD陰性率は、CR+CRi率(EAC判定)が事前に規定した有意水準0.0125を満たすとされた後に、全般的な第一種の過誤確率を調整するためにgatekeeping法を用いて有意水準0.0125(片側)としてPFS期間に次いでMRD陰性率を解析した。

    [安全性]安全性解析対象集団は、無作為割り付けし試験薬が少なくとも1回投与されたすべての患者と定義した。ベスポンサ群164例(日本人13例を含む)、標準化学療法群143例(日本人6例を含む)であった。
     
  • 初回サイクル1日目から最終投与後42日までに発現した有害事象、初回サイクル1日目以降に発現した試験薬と関連がある有害事象(副作用)(いずれもグレードa)別を含む)、初回サイクル1日目から最終投与後42日までに発現した重篤な有害事象、初回サイクル1日目以降の死亡について評価した。
     
  • INO-VATE試験における安全性解析対象集団のうち、ベスポンサ群のHSCT施行例77例に対し、VOD/SOSの発現とベースライン特性との関連性、HSCT施行後にVOD/SOSを発現したときのベースライン後の要因との関連性について、ロジスティック回帰分析モデルによる単変量解析、多変量解析を行った。多変量解析はすべての共変量に欠測値のない患者のみを対象とし、ステップワイズ法を用いた。副作用名はMedDRA ver18.1に準じた。データカットオフ日は2016年3月8日。
重症度のグレードはNCI-CTCAE version 3.0に準じる。
[その他]
  • HCT施行率はITT集団を対象とし、HCT施行率の差については95%CIを算出し、有意水準0.0125(片側)として群間で比較した。

  • PROの主要解析は、各PROに対し線形混合効果モデルを当てはめ、推定平均値は制限付き最尤推定法で求め、p値は記述的なものとした。
[サブグループ解析]事前に計画されたサブグループ解析として、初回の寛解持続期間(DoR)、サルベージ回数、無作為割り付け時の患者の年齢(55歳未満又は55歳以上)別CR+CRi率、CR+CRi達成までの投与サイクル数別の割合、日本人集団における有効性及び安全性、ベースラインの骨髄芽球割合別 CR+CRi 率について検討した。

[データカットオフ日]
  • 2014年10月2日:CR+CRi率(EAC判定)
     
  • 2016年3月8日:OS期間、MRD陰性率、DoR、PFS期間、HSCT施行率、PRO、有害事象
安全性
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  ベスポンサ群(164例) 標準化学療法群(143例)
全副作用 144例(87.8%) 130例(90.9%)
主な副作用 好中球減少症63例(38.4%)、血小板減少症55例
(33.5%)、貧血33例(20.1%)等
血小板減少症71例(49.7%)、発熱性好中球減少症
65例(45.5%)、貧血60例(42.0%)等
グレード3以上の
副作用
115例(70.1%) 113例(79.0%)
主なグレード3以上の
副作用
好中球減少症60例(36.6%)、血小板減少症40例
(24.4%)、白血球減少症29例(17.7%)等
血小板減少症70例(49.0%)、発熱性好中球減少症
64例(44.8%)、好中球減少症54例(37.8%)等
投与中止に至った
副作用
15例(9.1%) 7例(4.9%)
主な投与中止に至った
副作用
肺炎、血小板減少症、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ(GGT)増加、高ビリルビン血症、静脈閉塞性肝疾患(VOD)/類洞閉塞症候群(SOS) 各2例(1.2%)等 発熱性好中球減少症3例(2.1%)等
試験薬と関連がある
死亡とその内訳
9例(5.5%)
ベスポンサ投与終了後のHSCT施行後に発現したVOD/SOS 5例(3.0%)、腸管虚血/敗血症性ショック、急性呼吸窮迫症候群、肺炎、ベスポンサ投与終了後におけるHSCT施行後の多臓器不全 各1例(0.6%)
3例(2.1%)
頭蓋内出血、多臓器不全、肺感染/呼吸不全 各1例
(0.7%)
重症度のグレードはNCI-CTCAE version 3.0に準じる。試験薬と関連がある、無作為割り付け後2年間に発現したすべてのVOD/SOS。
(データカットオフ日:2016年3月8日)
社内資料: 国際共同第Ⅲ相試験(B1931022試験)[L20171116016](承認時評価資料)
【用法及び用量】
通常、成人にはイノツズマブ オゾガマイシン(遺伝子組換え)として1日目は0.8mg/m2(体表面積)、8及び15日目は0.5mg/m2(体表面積)を1日1回、1時間以上かけて点滴静脈内投与した後、休薬する。1サイクル目は21~28日間、2サイクル目以降は28日間を1サイクルとし、投与を繰り返す。投与サイクル数は造血幹細胞移植の施行予定を考慮して決定する。なお、患者の状態により適宜減量する。
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 移植適応の症例  てきすとh1 見出し フォントサイズ:36+Bold(Header)h2 見出し フォントサイズ:28 下線:Dividerパーツ、設定はMediumh3 見出し フォントサイズ:22h4 見出し フォントサイズ:16+bold

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2023年9月作成 BES39N009A
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