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紹介した症例は臨床症例の一部を紹介したもので、全ての症例が同様な結果を示すわけではありません。
「警告・禁忌を含む注意事項等情報」は電子化された添付文書をご参照ください。
サマリー
● 新規抗体薬の選択については、特に再発時の骨髄芽球割合が高い場合、ベスポンサの使用を積極的に検討する(図5)。
● 一方、特に再移植を予定する場合には、肝類洞閉塞症候群(SOS)のリスク管理を徹底する必要があり、そうした場合、当科ではベスポンサ-ブリナツモマブのシークエンスレジメンを導入している。
● シークエンスレジメンはSOSやCRSなど新規薬剤の副作用管理を考慮したもので、さらに寛解とその維持を期待し、患者の全身状態や臓器機能が温存された状態で移植に橋渡しすることを目指している。
記載されている薬剤の使用にあたっては、各電子添文をご参照ください。
当科は吹田市に位置しており、大阪府北部を中心に、東は高槻市、西は神戸市東部までの地域をカバーしている。当科のALL患者の多くが移植適応例で、年間5~10例の初発例、およびほぼ同数の再発/難治例を受け入れている。患者の年齢層は幅広く、小児科の対象外となる高校生から60歳代まで満遍なく分布しており、うち3割弱程度がPh陽性である。
移植の適応年齢は65歳を目安としているが、近年では65歳以上でもPSが良好な場合は、十分な検討と説明を行ったうえで移植を実施するケースが増加している。ALLに対する年間の移植実施数は5例前後で、うち1~2例が再移植である。移植後は、移植片対宿主病(GVHD)などの移植後合併症のリスクを考慮し、当科で長期間のフォローを行っている。また当院は多くの臓器移植を実施しており、特に脳死肺移植に関しては20年以上のノウハウの蓄積があることから、移植後肺GVHDにより呼吸機能の低下が著しい場合には、呼吸器外科および呼吸器内科のサポートにより、スムーズに肺移植を実施できる体制を整えている。
移植のドナーについては、状況に応じて骨髄バンク、血縁ドナー、臍帯血バンクを使用しており、若手の医師でもすべてのソースに対応できるよう指導している。実際の割合としては骨髄バンクが比較的多く、ドナーリンパ球輸注(DLI)も積極的に行っている。骨髄バンクのコーディネートについてはCOVID-19の流行以降、これまで以上に期間を要するようになり、より早期のコーディネート開始と移植実施までの期間をつなぐ治療戦略が課題となった。
当科は成人白血病治療共同研究機構(JALSG)1)の参加施設であるため、基本的に進行中の臨床試験に沿った初回寛解導入療法を実施する。Ph陽性ALLでJALSGの臨床試験の対象外の患者に対しては、TKI+hyper-CVAD療法2)などを実施する。
再発/難治性ALLに対しては、まず化学療法に対する感受性の有無を検討するが、フローサイトメトリーで細胞表面抗原を確認したうえで、近年では新規抗体薬を選択することが多い。新規抗体薬の選択については、再発時の骨髄芽球割合が20~30%を超える患者には、ベスポンサの使用を積極的に検討する。一方、特に再移植を予定する患者には、SOSリスク(表1)の管理を徹底する必要があり、その場合、当科ではベスポンサ-ブリナツモマブのシークエンスレジメンを導入している。このレジメンのベネフィットは別記のとおりであり、移植後の治療アウトカム改善のためには、ベスポンサ・ブリナツモマブなどの有用な薬剤選択オプションを上手く活用すべきと当科では考えている。
今回は、そのベスポンサ-ブリナツモマブのシークエンスレジメンによる治療を受けた再発/難治性ALL症例を2例紹介する3)。
ベスポンサ-ブリナツモマブ シークエンスレジメンのポイント
● 両剤の血液学的完全寛解率、MRD陰性化率を活かして4,5)、寛解導入から移植まで深い寛解を維持することを目指している。移植前の深い寛解が移植後アウトカムの改善に影響することが報告されている6)。
● ベスポンサは少ないサイクル数で血液学的完全寛解率を得られる可能性があり(図4)、特に再移植を目指す場合、ブリナツモマブにつなぎ、ベスポンサの使用を最小限にすることで、ベスポンサのSOSリスク(表1)を増加させない。
● T細胞を活用した抗体/免疫療法のCRSの発現率・重症度は、腫瘍量と相関することが報告されており7)、特にベースラインの骨髄芽球割合が高いケースではその対処が重要である。一方、ベスポンサは骨髄芽球割合によらず化学療法に比べ高い血液学的完全寛解率が示された4)。
● 両剤の有効性により、数ヵ月間血液学的寛解を維持できた際には、その間化学療法が不要となり、移植予定患者の体力の温存と主要臓器機能温存ができる可能性がある。それにより、良い状態で移植へのブリッジが期待できます。
1例目はPh陽性ALLと診断された50代の男性である(図2)。化学療法に対するコンセンサスが得られなかったことから、イマチニブとプレドニゾロンによる寛解導入療法を行った。血液学的寛解を達成したものの治療をドロップアウトし、3ヵ月後にT315I変異を伴った血液学的再発となったため、当科に紹介となった。
hyper-CVAD/MAやポナチニブによる救援療法で、微小残存病変(MRD)陽性ではあるものの細胞遺伝学的寛解を達成したため、バンクドナーからの同種骨髄移植を実施した。移植から8ヵ月後に血液学的再発を認め、減量したポナチニブとドナーリンパ球輸注による治療を行ったところ、末梢血芽球はコントロールできていた一方で、骨髄芽球割合は53.2%と高い状態であった。
TKI耐性と判断後、骨髄芽球割合が高かったことと再移植を目指していたので、ベスポンサ-ブリナツモマブのシークエンスレジメンの導入を決定した。ベスポンサ投与1サイクルで細胞遺伝学的寛解を達成し、ブリナツモマブ投与2サイクルを経てMRD陰性を達成した。ブリナツモマブの投与終了2週間後から良好なPSを保ったまま移植前処置を開始し、非血縁者間末梢血幹細胞移植を実施した。その後生着し、現在もMRD陰性の寛解を維持している。再移植であったためSOS発症リスクを鑑みて、移植後は1日2回体重測定を行って水分の出納に十分注意するなどのSOS対策を行った。
本症例は移植後再発、かつ芽球割合が高かったことから、SOSやCRSなど新規薬剤の副作用管理を行いながら確実な寛解を目指しベスポンサ‐ブリナツモマブのシークエンスレジメンを導入したが、両剤の有用性を上手く活用でき、両剤により期待される有効性と副作用管理の結果を享受できた好例であった。
2例目はPh陽性ALLと診断された60代の男性である(図3)。JALSG ALL202-Oプロトコル8)およびhyper-CVAD/MAやポナチニブによりMRD陰性を達成したが、地固め療法中にMRD陽性となった。レジメンをminiMECに切り替えたが、病勢が進行したため、当科に紹介となった。
JALSG ALL202-Oプロトコルやダサチニブによる再寛解導入を試みたところ、末梢血芽球は消失したものの、骨髄芽球が29.3%残存したため、化学療法不応と判断した。
この時点で患者は65歳を超えていたが、本人は移植を強く希望したことから、より良い全身状態で移植に臨むために慎重に治療方針を検討し、ベスポンサ-ブリナツモマブによるシークエンスレジメンを選択した。ベスポンサ投与1サイクルで寛解を達成した後、ブリナツモマブに切り替え、1サイクルでMRD陰性を達成した。間を置かずに良好な全身状態を保ったまま移植前処置を開始し、バンクドナーからの骨髄移植を実施した。その後、記憶障害やふらつきを訴えたため、髄液を確認したところ、中枢神経(CNS)再発を確認した。抗がん剤の髄注と放射線照射、およびダサチニブ投与により再びMRD陰性を達成した。また、本症例ではベスポンサ投与中に骨痛が出現したが、鎮痛薬でコントロール可能であり、自然軽快した。
本症例もベスポンサ-ブリナツモマブのシークエンス治療により、寛解を維持し、良好な全身状態、主要臓器機能を保ったまま移植に臨めた好例であり、本レジメンは移植を目指した再寛解導入療法の有望な治療選択の一つと考える。
移植を予定する患者のベスポンサの使用に関しては、有効性の得られる最小限のサイクル数としている。
また、ベスポンサ使用例に限らず、SOSは重篤な移植合併症であることから、当科では移植実施例全例に対し、ウルソデオキシコール酸の予防的投与(※SOSの予防に対しては適応外)9)と、古典的診断法(修正シアトル、ボルチモア診断基準)やEBMT(European Society for Blood and Marrow Transplantation) 20169)に基づいたモニタリングを実施している。エコーでは腹水の有無や門脈血流の状態を確認しているが、手順が統一されていないため、今後はベスポンサの普及も契機として、HokUS10)の導入を検討している。
ベスポンサは化学療法やTKIが無効となった患者でも再寛解導入を期待できる治療法である4)。また単剤投与であること、投与時間が比較的短いことなどから、医療者として非常に扱いやすい薬剤だという印象を持っている。
加えて、移植を目指す場合、ブリナツモマブとのシークエンスで用いることで、ベスポンサの投与サイクルを最小限に抑えて(図4)SOSの発現リスク(表1、2)を管理するとともにCRSなど免疫療法のリスク管理にもつながる。また、両剤による寛解持続期間により、病勢をコントロールして可能な限り患者の全身状態や臓器機能の温存された状態で移植に橋渡しすることを目指している。一方で、抗体薬は血液脳関門を突破できないと考えられるため、CNS再発の予防を目的とした髄注を組み合わせて実施する必要があると考える。
現在の再発/難治性ALL治療では化学療法、TKI、抗体薬、さらにはCAR-T細胞療法も登場し、さまざまな使用法や併用法が考慮されるようになった。今後は各治療法の強みと副作用のバランスを十分考慮して治療法を選択するためにも、エビデンスの蓄積が重要となる。
日本人20名を含む再発または難治性のCD22陽性ALL患者326名を対象とした国際共同第Ⅲ相試験(INO-VATE試験)において、血液学的完全寛解(CR+CRi)率はベスポンサ群80.7%、標準化学療法群29.4%であり、ベスポンサ群の標準化学療法群に対する優越性が検証された(図1:片側p<0.0001[有意水準0.0125]、χ2検定)(試験概要・安全性はこちら参照)。
また、ベースラインの骨髄芽球割合が50%未満の集団、50%以上の集団に対しても、ベスポンサはそれぞれ86.7%、77.9%と化学療法と比べて有意に高いCR+CRi率を示した(図5)。
OS期間の中央値(95%CI)は、ベスポンサ群で7.7ヵ月(6.0、9.2ヵ月)、標準化学療法群では6.7ヵ月(4.9、8.3ヵ月)であった。ハザード比(97.5%CI)(ベスポンサ群対標準化学療法群)は0.770(0.578、1.026)であったが、標準化学療法群に対するベスポンサ群の優越性は検証されなかった[図1:片側p=0.0203(有意水準0.0104)、層別log-rank検定]。
承認時に国際共同試験及び海外試験の臨床成績が臨床パッケージとして審査・評価されました。一部、承認内容と異なる用法及び用量を含んだ解析成績が含まれています。
HCT施行率はITT集団を対象とし、HCT施行率の差については95%CIを算出し、有意水準0.0125(片側)として群間で比較した。
ベスポンサ群(164例) | 標準化学療法群(143例) | |
全副作用 | 144例(87.8%) | 130例(90.9%) |
主な副作用 | 好中球減少症63例(38.4%)、血小板減少症55例 (33.5%)、貧血33例(20.1%)等 |
血小板減少症71例(49.7%)、発熱性好中球減少症 65例(45.5%)、貧血60例(42.0%)等 |
グレード*3以上の 副作用 |
115例(70.1%) | 113例(79.0%) |
主なグレード3以上の 副作用 |
好中球減少症60例(36.6%)、血小板減少症40例 (24.4%)、白血球減少症29例(17.7%)等 |
血小板減少症70例(49.0%)、発熱性好中球減少症 64例(44.8%)、好中球減少症54例(37.8%)等 |
投与中止に至った 副作用 |
15例(9.1%) | 7例(4.9%) |
主な投与中止に至った 副作用 |
肺炎、血小板減少症、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ(GGT)増加、高ビリルビン血症、静脈閉塞性肝疾患(VOD)/類洞閉塞症候群(SOS)† 各2例(1.2%)等 | 発熱性好中球減少症3例(2.1%)等 |
試験薬と関連がある 死亡とその内訳 |
9例(5.5%) ベスポンサ投与終了後のHSCT施行後に発現したVOD/SOS 5例(3.0%)、腸管虚血/敗血症性ショック、急性呼吸窮迫症候群、肺炎、ベスポンサ投与終了後におけるHSCT施行後の多臓器不全 各1例(0.6%) |
3例(2.1%) 頭蓋内出血、多臓器不全、肺感染/呼吸不全 各1例 (0.7%) |
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