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効能又は効果、用法及び用量、警告・禁忌を含む注意事項等情報等については製品情報ページの電子添文をご参照ください。

本試験には、パクリタキセル、カルボプラチンの用法及び用量に、国内では承認外の情報を含みますが、承認時評価資料の情報として記載しています。

扁平上皮癌を除く未治療の進行非小細胞肺癌患者を対象とした国際共同第3相試験（B7391003試験）
（日本人を含む海外データ）

社内資料：国際共同第3相試験（B7391003試験）［承認時評価資料］

● 試験デザイン 初回投与時の忍容性が良好であった場合：2回目以降の投与時間を60分に変更可能とした。
60分間の投与時間で忍容性が良好であった場合：その後すべての投与について投与時間を30分に変更可能とした。
投与時間を短縮した際に注入に伴う反応が発現した場合：医師の判断で投与時間の延長を可能とした。
体重が110kgを超える治験参加者に点滴投与する場合：薬剤の希釈液を増量して投与時間を延長した。希釈後のベバシズマブの薬液濃度は1.4～16.50mg/mLの範囲とする必要があるとした。試験概要
目的
扁平上皮癌を除く未治療の進行（切除不能、局所進行、再発または転移性）非小細胞肺癌患者を対象として、パクリタキセル・カルボプラチン併用時における本剤の先行バイオ医薬品（EU）#に対する客観的奏効率（objective response rate：ORR）の同等性を比較検証する（一次治療）。
試験デザイン
国際共同（27の国または地域、159施設）、無作為化、二重盲検、並行群間比較、第3相試験

対象
扁平上皮癌を除く未治療の進行非小細胞肺癌患者719例

投与方法
本剤または先行バイオ医薬品（EU）#とパクリタキセル・カルボプラチン療法の併用を4〜6サイクル（1サイクル21日）実施し、その後は本剤または先行バイオ医薬品（EU）#を単剤投与した。
本剤または先行バイオ医薬品（EU）#：各サイクル第1日のパクリタキセルおよびカルボプラチンの投与終了後に、15mg/kgを30分～90分（初回は90分とし、忍容性が良好である場合、2回目は60分、以後30分に変更可）かけて静脈内投与した。
パクリタキセル：最初の化学療法剤として、各サイクル第1日に200mg/m2を3時間かけて静脈内投与した。
カルボプラチン：パクリタキセル投与終了後、化学療法の2剤目として各サイクル第1日にAUC6.0（最高投与量900mg）を15分以上かけて静脈内投与した。

評価項目
・主要評価項目
客観的奏効率（ORR）
（RECIST v1.1に従い、第19週までに完全奏効または部分奏効が得られ、第25週までに確定された治験参加者の割合）
・有効性の副次評価項目
1年（第55週）無増悪生存率、1年（第55週）生存率、奏効期間（duration of response：DOR）
・その他の副次評価項目
安全性（有害事象、重篤な有害事象、臨床検査値、バイタルサイン、身体的検査、12誘導心電図）、母集団PK、免疫原性

解析計画
ITT（intent-to-treat）集団を対象とした主要評価項目の主解析（第25週）にはMiettinen and Nurminen法を用い、本剤群と先行バイオ医薬品（EU）#群のORRについてリスク比および両側95％信頼区間を算出し、同等性マージン（0.729, 1.371）を用いて両投与群間の同等性を検証した。ITT集団を対象とした有効性の副次評価項目である1年（第55週）無増悪生存率（PFS）、1年（第55週）生存率（OS）および奏効期間（DOR）*の解析では、地域、性別および喫煙歴を層別因子として、層別Cox比例ハザードモデルによるハザード比とその95％信頼区間の推定、および、両側層別log-rank検定のp値により、両投与群を比較した。さらに、Kaplan-Meier法による解析を行った。
主要評価項目、有効性の副次評価項目の解析ともに感度分析として、PP集団を対象に同様の解析を行った。安全性評価、各群の血清中抗薬物抗体（anti-drug antibody：ADA）および中和抗体（neutralizing antibody：NAb）は、安全性解析対象集団を対象に行った。事前に計画されたサブグループ解析として、日本人集団の有効性（ORR、1年無増悪生存率、DOR、1年生存率）・安全性・免疫原性を評価した。
その他の副次評価項目のうち安全性（有害事象）の解析において、ベバシズマブの確立された安全性情報［USで承認されたベバシズマブ（遺伝子組換え）製剤の添付文書（United States prescribing information：USPI）およびEUで承認されたベバシズマブ（遺伝子組換え）製剤の製品特性概要（summary of product characteristics：SmPC）で報告されている内容］に基づき、以下の注目すべき有害事象を事前に規定し、評価した：動脈血栓塞栓症関連事象、出血関連事象（肺出血含む）、心臓障害（うっ血性心不全）、高血圧（Grade 3 以上）、蛋白尿／ネフローゼ症候群、静脈血栓塞栓症関連事象、消化管穿孔および創傷治癒合併症。
第55週の解析には、無作為化された治験参加者が第55週の来院を最後に完了したまたは治験を中止したときの最終データを用いた。
ITT（intent-to-treat）集団：無作為割り付けされたすべての治験参加者
PP（per protocol）集団：無作為割り付けされた治験参加者のうち、計画に従い治験薬の投与を受け、治験実施計画書からの重大な逸脱が認められないすべての治験参加者
安全性解析対象集団：無作為割り付けされ、治験薬を1回以上投与されたすべての治験参加者 奏効期間（DOR） は、ITT 集団のうち第19 週までに奏効（完全奏効または部分奏効）が認められ、第25週までに確定した治験参加者を対象に評価した。「先行バイオ医薬品（EU）」は、Avastin®［EUで承認されたベバシズマブ（遺伝子組換え）製剤］を指す。患者背景（ITT集団） BMI（body mass index）＝体重/（身長×0.01）2「先行バイオ医薬品（EU）」は、Avastin®［EUで承認されたベバシズマブ（遺伝子組換え）製剤］を指す。客観的奏効率（ORR）（主要評価項目）（第25週時の解析結果）（日本人を含む海外データ）1）ITT集団における第25週時点の客観的奏効率（ORR）（主要評価項目）

ITT集団における第25週時点のORRは、本剤群45.3%（162/358例）、先行バイオ医薬品（EU）#群44.6%（161/361例）、本剤群の先行バイオ医薬品（EU）#群に対するリスク比の推定値（95%信頼区間）は1.0146（0.8628〜1.1933）でした。ORRのリスク比の95%信頼区間は事前に規定した同等性マージン（0.729〜1.371）の範囲内であり、両剤の有効性の同等性が検証されました。

● 第25週時点の客観的奏効率（ORR）（95%信頼区間）

＊1：F分布に基づく正確法を用いて算出
＊2：層別による調整をしないMiettinen and Nurminen 法（両側）に基づき算出した。

● 第25週時点の最良総合効果＊3

CR：complete response、PR：partial response、SD：stable disease、PD：progressive disease
＊3：治験責任医師により報告された腫瘍評価結果を用いて治験依頼者が評価した。
＊4：早期死亡、評価不能な腫瘍評価、早期試験中断により不確定と判断した。

2）第25週時点のORRとリスク比（95％信頼区間）（PP集団）

PP集団における第25週時点のORRは本剤群45.9％（161/351例）、先行バイオ医薬品（EU）#群45.1％（160/355例）でした。ORRのリスク比の推定値（95％信頼区間）＊1は1.0177（0.8656～1.1966）でした。

層別による調整をしないMiettinen and Nurminen法（両側）に基づき算出した。3）日本人集団における第25週時点の客観的奏効率（ORR）（ITT集団）（主要評価項目のサブグループ解析）

日本人のITT集団における第25週時点のORRは本剤群3/8例、先行バイオ医薬品（EU）#群4/11例でした。ORRのリスク比の推定値（95%信頼区間）＊1は1.0313（0.3029〜3.2675）でした。

層別による調整をしないMiettinen and Nurminen法（両側）に基づき算出した。「先行バイオ医薬品（EU）」は、Avastin®［EUで承認されたベバシズマブ（遺伝子組換え）製剤］を指す。1年（第55週）無増悪生存率、1年（第55週）生存率、奏効期間（DOR） （副次評価項目）（第55週時の解析結果）（日本人を含む海外データ）

1年（第55週）無増悪生存率、1年（第55週）生存率、DORは、本剤および先行バイオ医薬品（EU）#群で比較したところ、主解析で認められた本剤と先行バイオ医薬品（EU）#の有効性の同等性を支持する結果が得られました。

1）1年（第55週）無増悪生存率（副次評価項目）

ITT集団における1年（第55週）無増悪生存率は、本剤群32.3%、先行バイオ医薬品（EU）#群30.5%でした。無増悪生存期間（progression-free survival：PFS）の中央値（95%信頼区間）は本剤群41.3週（33.1〜42.3）、先行バイオ医薬品（EU）#群33.6週（33.0〜37.0）でした。

●PFSのKaplan-Meier曲線（ITT集団） ● PFS（ITT集団）

＊1：Kaplan-Meier曲線より推定
＊2：product-limit methodに基づき計算
＊3：Brookmeyer and Crowley法に基づき計算
＊4：層別因子（地域、性別、喫煙歴）を用いた層別Cox比例ハザードモデルに基づき計算
＊5：層別因子（地域、性別、喫煙歴）を用いた層別log-rank検定のp値（両側検定）

2）1年（第55週）生存率（副次評価項目）

ITT集団における無作為割り付け後第55週までに死亡した治験参加者の割合は、本剤群40.2%（144/358例）、先行バイオ医薬品（EU）#群41.3%（149/361例）でした。1年生存率（95%信頼区間）は、本剤群65.8%（60.5〜70.6）、先行バイオ医薬品（EU）#群64.1%（58.6〜69.0）でした。生存期間の中央値（95%信頼区間）は、本剤群84.4週（71.7〜推定不能）、先行バイオ医薬品（EU）#群77.4週（69.3〜102.1）でした。

●全生存期間（overall survival：OS）のKaplan-Meier曲線（ITT集団）

● OS（ITT集団）

＊1：Kaplan-Meier曲線より推定
＊2：product-limit methodに基づき計算
＊3：Brookmeyer and Crowley法に基づき計算
＊4：層別因子（地域、性別、喫煙歴）を用いた層別log-rank検定のp値（両側検定）
＊5：層別因子（地域、性別、喫煙歴）を用いた層別Cox比例ハザードモデルに基づき計算

3）奏効期間（DOR）（副次評価項目）

ITT集団のうち、第19 週までに奏効（完全奏効または部分奏効）が認められ、第25 週までに奏効が確定した治験参加者の割合は、本剤群45.3%（162/358例）、先行バイオ医薬品（EU）#群44.6%（161/361例）でした。また、DORの中央値（95%信頼区間）は、本剤群36.3週（31.6〜43.6）、先行バイオ医薬品（EU）#群28.7週（27.0〜36.3）でした。

● DOR（ITT集団）

＊1：第19週までに奏効（完全奏効または部分奏効）が認められ、第25 週までに確定した治験参加者数に基づき計算
＊2：Kaplan-Meier曲線より推定
＊3：product-limit methodに基づき計算
＊4：Brookmeyer and Crowley法に基づき計算
＊5：層別因子（地域、性別、喫煙歴）を用いた層別log-rank検定のp値（両側検定）
＊6：層別因子（地域、性別、喫煙歴）を用いた層別Cox比例ハザードモデルに基づき計算

「先行バイオ医薬品（EU）」は、Avastin®［EUで承認されたベバシズマブ（遺伝子組換え）製剤］を指す。安全性（副次評価項目）
  • ベバシズマブと関連のある有害事象は、本剤群356例中190例(53.4％)、先行バイオ医薬品(EU)#群358例中199例（55.6％）に認められました。主なものは、本剤群で高血圧45例(12.6%）、鼻出血32例(9.0%）、疲労31例(8.7%）、貧血30例(8.4%）等、先行バイオ医薬品(EU)＃群で高血圧40例(11.2%）、貧血31例(8.7%）、蛋白尿、鼻出血［各27例(7.5%）］等でした。
  • ベバシズマブと関連のある重篤な有害事象は、本剤群で23例(6.5％)、先行バイオ医薬品(EU)＃群で17例(4.7％)に認められました。主なものは、本剤群では貧血、無力症、鼻出血、発熱性好中球減少症、喀血、低ナトリウム血症、肺炎および肺塞栓症［各2例(0.6％）］等、先行バイオ医薬品(EU)＃群では好中球減少症3例(0.8％）、肺塞栓症および血小板減少症［各2例(0.6％）］等でした。
  • ベバシズマブと関連のある有害事象のうち、いずれかの治験薬の投与中止に至った有害事象は、本剤群では33例(9.3％)、内訳は蛋白尿5例（1.4％）、多発ニューロパチー、鼻出血および肺塞栓症［各3例（0.8％）］等、先行バイオ医薬品(EU)＃群では25例(7.0％)、内訳は貧血、多発ニューロパチー、蛋白尿［各2例(0.6％）］等でした。
  • ベバシズマブと関連のある死亡は本剤群で6件（急性心筋梗塞、肺炎、喀血、肺出血、出血および死亡）、先行バイオ医薬品(EU)＃群で1件（肺出血）報告されました。
● 治験薬との因果関係を問わない有害事象の概要（安全性解析対象集団） 投与中止に至った有害事象は、本剤群では多発ニューロパチー8例（2.2％）が最も多く、続いて肺塞栓症7例（2.0％）、血小板減少症および無力症［各5例（1.4％）］等であった。また、先行バイオ医薬品（EU）#群では好中球減少症8例（2.2％）が最も多く、続いて無力症および多発ニューロパチー［各5例（1.4％）］等であった。Grade5の有害事象は、本剤群では、疾患進行4例（1.1%）が最も多く、続いて肺炎、肺出血および死亡［各2例（0.6％）］等であった。また、先行バイオ医薬品（EU）#群では、疾患進行5例（1.4%）が最も多く、続いて肺出血および死亡［各3例（0.8％）］、虚血性脳卒中および心肺停止［各2例（0.6％）］等であった。有害事象はMedDRA20.0版および20.1版でコーディングし、日本語訳はMedDRA/J 20.1版を用いた。● ベバシズマブと関連のある有害事象＊1の概要（安全性解析対象集団） 化学療法との因果関係の有無にかかわらず、治験責任医師がベバシズマブと関連ありと判断した有害事象有害事象は、本剤群では、高血圧45例（12.6%）が最も多く、続いて鼻出血32例（9.0%）、疲労31例（8.7%）、貧血30例（8.4%）等であった。また、先行バイオ医薬品（EU）#群では、高血圧40例（11.2%）が最も多く、続いて貧血31例（8.7%）、蛋白尿、鼻出血［各27例（7.5%）］等であった。重篤な有害事象は、本剤群では、貧血、無力症、鼻出血、発熱性好中球減少症、喀血、低ナトリウム血症、肺炎および肺塞栓症［各2例（0.6％）］等であった。また、先行バイオ医薬品（EU）#群では、好中球減少症3例（0.8％）が最も多く、続いて肺塞栓症および血小板減少症［各2例（0.6％）］等であった。投与中止に至った有害事象は、本剤群では、蛋白尿5例（1.4％）が最も多く、続いて多発ニューロパチー、鼻出血および肺塞栓症［各3例（0.8％）］等であった。また、先行バイオ医薬品（EU）#群では、貧血、多発ニューロパチー、蛋白尿［各2例（0.6％）］等であった。Grade5の有害事象は本剤群で6件（急性心筋梗塞、肺炎、喀血、肺出血、出血および死亡）、先行バイオ医薬品（EU）#群で1件（肺出血）報告された。有害事象はMedDRA20.0版および20.1版でコーディングし、日本語訳はMedDRA/J 20.1版を用いた。● 日本人集団における治験薬との因果関係を問わない有害事象の概要
　（日本人集団、安全性解析対象集団、サブグループ解析）

＊1：重篤な有害事象は本剤群で菌血症、急性胆管炎、虚血性大腸炎、好中球減少症、好中球数減少、肺炎、尿路感染［各1例（12.5％）］であり、先行バイオ医薬品（EU）#群で好中球減少症2例（18.2％）、好中球数減少、感染性小腸結腸炎、発熱性好中球減少症、イレウス、胸膜感染［各1例（9.1％）］であった。
＊2：いずれかの治験薬の投与中止に至った有害事象は本剤群で虚血性大腸炎、末梢性感覚ニューロパチー、蛋白尿および斑状丘疹状皮疹［各1例（12.5％）］、先行バイオ医薬品（EU）#群で好中球数減少および白血球数減少［各2例（18.2％）］、好中球減少症、虚血性大腸炎、倦怠感、胸膜感染および発疹［各1例（9.1％）］であった。

有害事象はMedDRA20.0版および20.1版でコーディングし、日本語訳はMedDRA/J 20.1版を用いた。

● 日本人集団におけるベバシズマブと関連のある有害事象＊1の概要
　（日本人集団、安全性解析対象集団、サブグループ解析） 化学療法との因果関係の有無にかかわらず、治験責任医師がベバシズマブと関連ありと判断した有害事象有害事象は、本剤群では高血圧5例（62.5％）が最も多く、続いて倦怠感、便秘、末梢性感覚ニューロパチー［各4例（50.0％）］であった。また、先行バイオ医薬品（EU）#群では白血球数減少6例（54.5％）が最も多く、続いて便秘5例（45.5%）、好中球数減少、鼻出血、脱毛症［各4例（36.4%）］であった。重篤な有害事象は本剤群では虚血性大腸炎、好中球減少症、好中球数減少、肺炎および尿路感染［各1例（12.5％）］であり、先行バイオ医薬品（EU）#群で好中球減少症2例（18.2％）、感染性小腸結腸炎および胸膜感染［各1例（9.1％）］であった。いずれかの治験薬の投与中止に至った有害事象は本剤群で虚血性大腸炎、末梢性感覚ニューロパチー、蛋白尿、斑状丘疹状皮疹［各1例（12.5％）］であり、先行バイオ医薬品（EU）#群で好中球減少症、虚血性大腸炎、倦怠感、胸膜感染、白血球数減少、皮疹［各1例（9.1％）］であった。有害事象はMedDRA20.0版および20.1版でコーディングし、日本語訳はMedDRA/J 20.1版を用いた。● 治験薬との因果関係を問わない注目すべき有害事象の概要（安全性解析対象集団） 有害事象はMedDRA20.0版および20.1版でコーディングし、日本語訳はMedDRA/J 20.1版を用いた。● 日本人集団における治験薬との因果関係を問わない注目すべき有害事象の概要
　（日本人集団、安全性解析対象集団、サブグループ解析） 有害事象はMedDRA20.0版および20.1版でコーディングし、日本語訳はMedDRA/J 20.1版を用いた。パクリタキセル、カルボプラチンの国内で承認された用法及び用量は以下のとおりです。[パクリタキセルの非小細胞肺癌に対する用法及び用量]通常、成人にはパクリタキセルとして、1日1回210mg/m2（体表面積）を3時間かけて点滴静注し、少なくとも3週間休薬する。これを1クールとして、投与を繰り返す。[カルボプラチンの非小細胞肺癌に対する用法及び用量]通常、成人にはカルボプラチンとして、1日1回300〜400mg/m2（体表面積）を投与し、少なくとも4週間休薬する。これを1クールとし、投与を繰り返す。なお、投与量は、年齢、疾患、症状により適宜増減する。「先行バイオ医薬品（EU）」は、Avastin®［EUで承認されたベバシズマブ（遺伝子組換え）製剤］を指す。 臨床薬理試験・PK/PDLoading
2023年9月作成 BVX39N003A
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