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VTE Clinical File Plus疾患解説 がんとVTE

監修:志賀 太郎 先生
がん研有明病院 腫瘍循環器・循環器内科 部長

わが国におけるVTE患者の危険因子
がん患者におけるVTEの特徴 Virchowの3徴 がん病変がVTEを引き起こす機序と二次的血栓形成リスク
わが国におけるVTE患者の危険因子

日本人を対象に行われた後ろ向き観察研究であるJAVA研究では,登録された1,076例中465例(43.2%)は危険因子が明らかでない特発性でしたが,その他ではがんが27.0% と最も頻度が高く,活動性低下20.9%,3ヵ月以内の外科手術17.8%,心疾患6.7%,VTEの既往6.1%と続いています(1)。このように,日本人におけるVTEの発症原因の1つはがんであり,がんはVTEの重要な危険因子であることが示されています。

目的:日本におけるVTEの治療実態の検証
対象:2009年4月~2010年3月にVTEを対象とした後ろ向き多施設共同コホート研究(JAVA研究)に登録された1,076例
方法:登録患者の患者背景,治療内容および12ヵ月後のVTE再発率などについて評価した。
(Nakamura M, et al. Circ J. 2014; 78: 708-17. より作成)
がん患者におけるVTEの特徴がんは腫瘍の部位,ステージ,治療などの種々の要素が複雑に絡み合い,凝固線溶系にさまざまな影響を及ぼしています。このため,がん患者は一般的に凝固系および線溶系の両者が亢進しており,その度合いは患者ごとに異なります。VTEによる入院患者842例を対象に,12ヵ月間の抗凝固療法におけるVTE再発率と大出血の発現率について検討した臨床研究からは,がん合併患者(181例)は非合併患者(661例)に比べてVTE再発リスクは約3倍(HR 3.2,95% CI1.9 ~ 5.4,Cox比例ハザードモデル),大出血リスクは約2倍(HR 2.2,95%CI 1.2 ~ 4.1,Cox比例ハザードモデル)高く示されました(2)

このように,がんを合併するVTE患者は血栓塞栓リスクだけでなく出血リスクが高いことも認識し,抗凝固療法を施行する必要があります。
海外データ Cox比例ハザードモデル
目的:がんを合併するVTE患者に対する抗凝固療法におけるVTE再発リスクと出血リスクについての検証
対象:VTEによる入院患者842例
方法:がんを合併したVTE患者(181例)を12ヵ月間追跡し,VTE再発率と出血率をがん非合併患者と比較した(試験期間:1986年1月~1997年12月)。
(Prandoni P, et al. Blood.2002; 100: 3484-8.)
Virchowの3徴血栓が形成される要因として,“血管壁の障害”“血流異常(血流うっ滞)”“血液成分異常”が知られ,これらはVirchowの3徴と呼ばれています。血管壁の内層を覆う血管内皮細胞は抗血栓性の役割を担いますが,これが障害されると易血栓性となります。また,血流のうっ滞しやすいところに血栓が発生しやすく,さらに脱水による血液粘稠性の亢進,酸化変性LDL,糖化蛋白の増加などによる血液成分の変化も血栓形成の原因となります3)

がん患者の場合は,腫瘍による血管浸潤,腫瘍産生物質による血管内皮障害,血管内留置カテーテルなどにより血管壁が障害を受け,また術後などの長時間の臥床,腫瘍や腹水による静脈圧迫などを原因として血流がうっ滞します。くわえて脱水状態や栄養不良,腫瘍産生物質による凝固異常,術後の凝固異常などにより血液成分の異常をきたします。このように,がん患者はがん病変およびがん治療の両面により易血栓性となり,VTEが誘発されると考えられています(4)
(Mukai M, et al. J Cardiology. 2018;72: 89-93. より作成)
がん病変がVTEを引き起こす機序と二次的血栓形成リスクがん病変およびがん治療がVTEを引き起こす機序はいくつか考えられます。まず,低酸素に陥りやすいがん組織からPAI-1が発現し,これが線溶抑制に働き血栓が形成されやすくなります。また,がん細胞は組織因子(TF)が豊富で,そして,これを含んだTF含有マイクロパーティクルも凝固系の活性に影響するといわれています。また,システインプロテアーゼががん細胞から分泌され,直接的に第Ⅹ因子を活性化して血栓形成を促進させるともいわれています。

さらに,腫瘍細胞由来のサイトカインにより血栓形成の抑制に重要な役割を果たしている血管内皮機能が障害され,静脈血栓だけでなく動脈血栓も形成されます。これらが複雑に絡み合いがん病変により血栓形成が促進されると考えられています5)。一方,がん患者における血栓形成リスクとしては腫瘍による静脈圧迫,長期臥床,外科手術,静脈内カテーテル留置,化学療法,ホルモン療法などが挙げられ6),このような二次的な血栓形成因子も含め,がん診療中の患者は血栓形成を促進する多様な状況に曝されていることになります()。
(Varki A. Blood. 2007; 110: 1723-9. [L20190116002], 重松宏. 綜合臨牀. 2002; 51: 259-61. [L20181017004] より作成)
[参考文献]

1)Nakamura M, et al. Circ J. 2014; 78: 708-17.
2)Prandoni P, et al. Blood. 2002; 100: 3484-8.
3)Virchow R. Gesammelte abhandlungen zur wissenschaftlichen Medic ine. Frankfurt: Meidinger; 1856. p.227.
4)Mukai M, et al. J Cardiology. 2018; 72: 89-93.
5)Varki A. Blood. 2007; 110: 1723-9.
6)重松宏.綜合臨牀.2002;51:259-61.
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ARISTOTLE試験では、エリキュースの脳卒中または全身性塞栓症の抑制効果をワルファリンと比較検討しました。
試験デザインは、実薬対照(ワルファリン)、無作為化、国際共同、二重盲検、ダブルダミー、並行群間比較試験です。
対象は、脳卒中の危険因子を1つ以上有する心房細動患者で、日本を含む40ヵ国1,034施設を受診した心房細動患者18,201例でした。そのうち、日本人は336例でした。
対象患者18,201例を、エリキュース群またはワルファリン群に1:1の比率で無作為割り付けし、エリキュース群9,120例は5mg 1日2回経口投与、ワルファリン群9,081例は目標INRの範囲を2.0~3.0として用量を調節して経口投与しました。なお、日本人の70歳以上の患者に対しては、INR2.0~2.6を目標としてワルファリンの用量を調節しました。

脳卒中または全身性塞栓症の発症と大出血の発現についての各サブグループ解析結果をお示しします。

・テキストパーツ(Content)

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・枠に囲まれたテキストパーツ試験デザイン実薬対照(ワルファリン)、無作為化、国際共同、二重盲検、ダブルダミー、並行群間比較試験ダミーテキスト、ダミーテキスト、ダミーテキスト、ダミーテキスト、ダミーテキスト、ダミーテキスト、ダミーテキスト、ダミーテキストダミーテキスト、ダミーテキスト、ダミーテキスト、ダミーテキストダミーテキスト、ダミーテキスト、ダミーテキスト、ダミーテキストダミーテキスト、ダミーテキスト、ダミーテキスト、ダミーテキストダミーテキスト、ダミーテキスト、ダミーテキスト、ダミーテキストダミーテキスト、ダミーテキスト、ダミーテキスト、ダミーテキストダミーテキスト、ダミーテキスト、ダミーテキスト、ダミーテキストダミーテキスト、ダミーテキスト、ダミーテキスト、ダミーテキストダミーテキスト、ダミーテキスト、ダミーテキスト、ダミーテキストダミーテキスト、ダミーテキスト、ダミーテキスト、ダミーテキストダミーテキスト、ダミーテキスト、ダミーテキスト、ダミーテキストダミーテキスト、ダミーテキスト、ダミーテキスト、ダミーテキストダミーテキスト、ダミーテキスト、ダミーテキスト、ダミーテキストダミーテキスト、ダミーテキスト、ダミーテキスト、ダミーテキスト、ダミーテキスト、ダミーテキスト、ダミーテキスト、ダミーテキストダミーテキスト、ダミーテキスト、ダミーテキスト、ダミーテキストダミーテキスト、ダミーテキスト、ダミーテキスト、ダミーテキストダミーテキスト、ダミーテキスト、ダミーテキスト、ダミーテキストダミーテキスト、ダミーテキスト、ダミーテキスト、ダミーテキストダミーテキスト、ダミーテキスト、ダミーテキスト、ダミーテキストダミーテキスト、ダミーテキスト、ダミーテキスト、ダミーテキストダミーテキスト、ダミーテキスト、ダミーテキスト、ダミーテキストダミーテキスト、ダミーテキスト、ダミーテキスト、ダミーテキストダミーテキスト、ダミーテキスト、ダミーテキスト、ダミーテキストダミーテキスト、ダミーテキスト、ダミーテキスト、ダミーテキストダミーテキスト、ダミーテキスト、ダミーテキスト、ダミーテキストダミーテキスト、ダミーテキスト、ダミーテキスト、ダミーテキスト2.禁忌(次の患者には投与しないこと)(抜粋)
〈効能共通〉
2.3 血液凝固異常及び臨床的に重要な出血リスクを有する肝疾患患者[出血の危険性が増大するおそれがある。][1.1参照]
〈非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制〉
2.4 腎不全(クレアチニンクリアランス(CLcr)15mL/min未満)の患者[9.2.1参照]

6.用法及び用量
〈非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制〉
通常、成人にはアピキサバンとして1回5mgを1日2回経口投与する。
なお、年齢、体重、腎機能に応じて、アピキサバンとして1回2.5mg 1日2回投与へ減量する。

7.用法及び用量に関連する注意
〈非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制〉
7.1 次の基準の2つ以上に該当する患者は、出血のリスクが高く、本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるため、1回2.5mg1日2回経口投与する。[1.1、17.1.1参照]
・80歳以上[9.8参照]
・体重60kg以下
・血清クレアチニン1.5mg/dL以上

9.特定の背景を有する患者に関する注意
9.1 合併症・既往歴等のある患者
9.1.2 低体重の患者 出血の危険性が増大するおそれがある。[1.1参照]
9.2 腎機能障害患者
〈非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制〉
9.2.1 腎不全(CLcr 15mL/min未満)の患者 投与しないこと。腎不全(CLcr 15mL/min未満)の患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。[2.4参照]
9.2.2 腎障害(CLcr 15〜50mL/min)のある患者 出血の危険性が増大するおそれがある。[1.1参照]
9.3 肝機能障害患者
9.3.1 重度の肝障害のある患者 重度の肝障害のある患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者 一般に腎機能が低下し本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。非弁膜症性心房細動患者に対して本剤を投与する場合、特に80歳以上の患者に対しては、腎機能低下(血清クレアチニン1.5mg/dL以上)及び体重(60kg以下)に応じて本剤を減量すること。[7.1、16.6.3参照]
・注釈テキストパーツ(Reference・References)
Reference:注釈テキスト (12PX)Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Curabitur neque tellus, elementum sit amet lectus id, congue varius elit. Fusce molestie urna id elit fermentum tincidunt. Proin vel nibh sed elit commodo efficitur nec nec ipsum. Aliquam erat volutpat. Suspendisse eu elit et nisi malesuada luctus. Phasellus nec velit dapibus, condimentum purus non, rutrum mi. In eros sem, pellentesque id congue mollis, vehicula sit amet neque. Quisque condimentum feugiat quam non rhoncus. Cras eget vestibulum urna. Nullam sodales ipsum elit, ac commodo odio fringilla at.Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Curabitur neque tellus, elementum sit amet lectus id, congue varius elit. Fusce molestie urna id elit fermentum tincidunt. Proin vel nibh sed elit commodo efficitur nec nec ipsum. Aliquam erat volutpat. Suspendisse eu elit et nisi malesuada luctus. Phasellus nec velit dapibus, condimentum purus non, rutrum mi. In eros sem, pellentesque id congue mollis, vehicula sit amet neque. Quisque condimentum feugiat quam non rhoncus. Cras eget vestibulum urna. Nullam sodales ipsum elit, ac commodo odio fringilla at.
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