ARISTOTLE試験では、エリキュースの脳卒中または全身性塞栓症の抑制効果をワルファリンと比較検討しました。
試験デザインは、実薬対照（ワルファリン）、無作為化、国際共同、二重盲検、ダブルダミー、並行群間比較試験です。
対象は、脳卒中の危険因子を1つ以上有する心房細動患者で、日本を含む40ヵ国1,034施設を受診した心房細動患者18,201例でした。そのうち、日本人は336例でした。
対象患者18,201例を、エリキュース群またはワルファリン群に1：1の比率で無作為割り付けし、エリキュース群9,120例は5mg 1日2回経口投与、ワルファリン群9,081例は目標INRの範囲を2.0～3.0として用量を調節して経口投与しました。なお、日本人の70歳以上の患者に対しては、INR2.0～2.6を目標としてワルファリンの用量を調節しました。

有効性の主要評価項目は、脳卒中（虚血性、出血性または特定不能）あるいは全身性塞栓症の初発までの期間、安全性の主要評価項目は、大出血（ISTH基準） の初発までの期間でした。
試験では、まず、有効性の主要評価項目について、エリキュースのワルファリンに対する非劣性［非劣性マージン＝1.38及び有意水準α＝0.025（片側）ならびに非劣性マージン＝1.44及び有意水準α＝0.005（片側）、Cox比例ハザードモデル］を検定し、非劣性マージンを1.38とした非劣性が検証された場合、片側検定で有意水準をα＝0.025として、以下の順に優越性を検証しました（Cox比例ハザードモデル）。
有効性の主要評価項目の優越性を検定し、有効性の主要評価項目の優越性が検証された場合、安全性の主要評価項目の優越性を検定しました。
安全性の主要評価項目の優越性が検証された場合、さらに有効性の副次評価項目［全死亡］の優越性を検定しました。
また、有効性および安全性の副次評価項目・その他の評価項目の発現、ネットクリニカルベネフィットについて検討し、背景因子別（年齢・体重・腎機能・人種・リスクスコア・脳卒中/TIA既往歴等）のサブグループ解析（Cox比例ハザードモデル）を行いました。日本人部分集団および一部の背景因子、重要な臨床的アウトカムを予防するのに必要な症例数（NNT）の算出については、治験実施計画書・統計解析計画書で計画した解析ではないものの、本邦での製造販売承認申請にあたって実施し、承認審査の過程で評価を受けました。

有効性主要評価項目の結果は、脳卒中または全身性塞栓症の発症率が、エリキュース群1.27％/年、ワルファリン群1.60％/年であり、21％の発症リスクの抑制が認められました［ハザード比 0.79（95％信頼区間：0.66～0.95）］。
また、エリキュースのワルファリンに対する非劣性（p＜0.0001）および優越性（p＜0.0114）が検証されました。
ISTH基準の大出血の発現率は、エリキュース群2.13％/年、ワルファリン群3.09％/年で、31％の発現リスクの抑制が認められ［ハザード比 0.69（95％信頼区間：0.60～0.80）］、エリキュースのワルファリンに対する優越性（p＜0.0001）が検証されました。
このように、エリキュースは5mg1日2回の1用量で、有効性と安全性の両方で優越性が検証された抗凝固薬です。

有効性主要評価項目（脳卒中または全身性塞栓症）と有効性副次評価項目の結果をお示しします。
副次評価項目である脳卒中の病型別発症率では、虚血性または特定不能の脳卒中は、エリキュース群0.97％/年、ワルファリン群1.05％/年で、出血性脳卒中の発症率はエリキュース群0.24％/年、ワルファリン群0.47％/年でした。

出血エンドポイントの内訳をお示しします。
大出血の発現率は、エリキュース群2.13％/年、ワルファリン群3.09％/年、頭蓋内出血の発現率は、エリキュース群0.33％/年、ワルファリン0.80％/年、消化管出血の発現率は、エリキュース群1.30％/年、ワルファリン1.44％/年でした。

全死亡の発現率は、エリキュース群3.52％/年、ワルファリン群3.94％/年で、ハザード比は0.89（95％信頼区間：0.80～1.00）でした。
非心血管死の発現率は、エリキュース群1.14％/年、ワルファリン群1.22％/年、原因不明の死亡の発現率は、エリキュース群0.58％/年、ワルファリン群0.69％/年でした。

ARISTOTLE試験では右の一覧表のように、事前にサブグループ解析が計画されていました。

年齢別のサブグループ解析では、65歳未満の群においては、脳卒中または全身性塞栓症の発症率はエリキュース群1.00％/年、ワルファリン群0.86％/年、大出血の発現率はエリキュース群1.17％/年、ワルファリン群1.51％/年でした。
65歳以上75歳未満の群においては、脳卒中または全身性塞栓症の発症率はエリキュース群1.25％/年、ワルファリン群1.73％/年で、大出血の発現率はエリキュース群1.99％/年、ワルファリン群2.82％/年でした。
75歳以上の群においては、脳卒中または全身性塞栓症の発症率はエリキュース群1.56％/年、ワルファリン群2.19％/年で、大出血の発現率はエリキュース群3.33％/年、ワルファリン群5.19％/年でした。

75歳以上での投与量別のサブグループ解析では、5mg投与群において、脳卒中または全身性塞栓症の発症率はエリキュース群1.54％/年、ワルファリン群2.05％/年、大出血の発現率はエリキュース群3.21％/年、ワルファリン群5.00％/年でした。
2.5mg投与群において、脳卒中または全身性塞栓症の発症率はエリキュース群1.65％/年、ワルファリン群3.13％/年、大出血の発現率はエリキュース群3.29％/年、ワルファリン群6.54％/年でした。
エリキュースには減量基準が設けられており、3つの項目のうち2つ以上組み合わされた場合は、1回2.5mg1日2回へ減量する必要がありますのでご注意ください。

投与量別のサブグループ解析では、5mg投与群において、脳卒中または全身性塞栓症の発症率はエリキュース群1.3％/年、ワルファリン群1.5％/年、大出血の発現率はエリキュース群2.1％/年、ワルファリン群3.0％/年でした。
2.5mg投与群において、脳卒中または全身性塞栓症の発症率はエリキュース群1.7％/年、ワルファリン群3.3％/年、大出血の発現率はエリキュース群3.3％/年、ワルファリン群6.7％/年でした。
今後とも引き続き、電子添文に従い、エリキュースの適正使用をお願い致します。

腎障害の重症度別のサブグループ解析では、CLcr80mL/min超の群においては、脳卒中または全身性塞栓症の発症率はエリキュース群0.99％/年、ワルファリン群1.12％/年で、大出血の発現率はエリキュース群1.46％/年、ワルファリン群1.84％/年でした。
CLcr50～80mL/minの群においては、脳卒中または全身性塞栓症の発症率はエリキュース群1.24％/年、ワルファリン群1.69％/年で、大出血の発現率はエリキュース群2.45％/年、ワルファリン群3.21％/年でした。
CLcr50mL/min以下の群においては、脳卒中または全身性塞栓症の発症率はエリキュース群2.11％/年、ワルファリン群2.67％/年で、大出血の発現率はエリキュース群3.21％/年、ワルファリン群6.44％/年でした。
なお、腎障害のある患者さんや高齢者に投与する際には、出血に対しより一層注意して投与する必要があります。

75歳以上における腎機能別のサブグループ解析では、CLcr80mL/min超の群においては、脳卒中または全身性塞栓症の発症率はエリキュース群1.41％/年、ワルファリン群2.16％/年で、大出血の発現率はエリキュース群2.10％/年、ワルファリン群3.39％/年でした。
CLcr50～80mL/minの群においては、脳卒中または全身性塞栓症の発症率はエリキュース群1.45％/年、ワルファリン群1.70％/年で、大出血の発現率はエリキュース群3.53％/年、ワルファリン群4.45％/年でした。
CLcr30～50mL/minの群においては、脳卒中または全身性塞栓症の発症率はエリキュース群1.74％/年、ワルファリン群2.69％/年で、大出血の発現率はエリキュース群3.32％/年、ワルファリン群6.27％/年でした。
CLcr30mL/min以下の群においては、脳卒中または全身性塞栓症の発症率はエリキュース群1.70％/年、ワルファリン群5.57％/年で、大出血の発現率はエリキュース群4.64％/年、ワルファリン群13.4％/年でした。
なお、腎障害のある患者さんや高齢者に投与する際には、出血に対しより一層注意して投与する必要があります。

ARISTOTLE試験の対象患者（18,201例）のうち、連続クレアチニン計測値のある16,869例を対象に、Cockcroft-Gaultによる腎機能変動度別に脳卒中または全身性塞栓症、虚血性脳卒中・特定不能の脳卒中の発症率、大出血および全死亡の発現率を検討した結果をお示しいたします。
eGFR値にかかわらず、eGFR減少度が20％超の群では、eGFR減少度が20％以下の群に比べ、脳卒中または全身性塞栓症、虚血性脳卒中・特定不能の脳卒中、大出血および全死亡のイベント発現率が増加していました。

CKD-EPIによる腎機能変動度別に脳卒中または全身性塞栓症、虚血性脳卒中・特定不能の脳卒中の発症率、大出血および全死亡の発現率を検討した結果をお示しいたします。
eGFR値にかかわらず、eGFR減少度が20％超の群では、eGFR減少度が20％以下の群に比べ、脳卒中または全身性塞栓症、虚血性脳卒中・特定不能の脳卒中、大出血および全死亡のイベント発現率が増加していました。

2つのeGFR計算式で推算した腎機能における重症度別の大出血の発現について、解析結果をお示しします。
大出血の発現率では、ワルファリンに対するエリキュースのリスク比において、腎機能レベルとの有意な交互作用が認められました（交互作用p値＝0.030）。
なお、ARISTOTLE試験ではクレアチニンクリアランス25mL/min未満の患者は除外されています。また、15mL/min未満は使用経験がないことから禁忌となっています。

体重別のサブグループ解析では、 60kg以下の群において、脳卒中または全身性塞栓症の発症率はエリキュース群2.0％/年、ワルファリン群3.2％/年で、大出血の発現率はエリキュース群2.3％/年、ワルファリン群4.3％/年でした。
60kg超の群においては、脳卒中または全身性塞栓症の発症率はエリキュース群1.2％/年、ワルファリン群1.4％/年で、大出血の発現率はエリキュース群2.1％/年、ワルファリン群3.0％/年でした。

体重50kg以下と50kg超の2群に分けたときの体重別のサブグループ解析では、 50kg以下の群において、脳卒中または全身性塞栓症の発症率はエリキュース群2.75％/年、ワルファリン群4.54％/年で、50kg超の群においては、エリキュース群1.23％/年、ワルファリン群1.53％/年でした。

治験中にアスピリンを併用していた患者の割合の推移を検討したところ、アスピリンを使用する頻度が最も高かった患者は、動脈疾患の既往のある患者でした。

アスピリン併用有無別のサブグループ解析では、アスピリンを併用していた患者の脳卒中または全身性塞栓症の発症率は、エリキュース群1.12％/年、ワルファリン群1.91％/年で、大出血の発現率は、エリキュース群3.10％/年、ワルファリン群3.92％/年でした。
アスピリンを併用していない患者の脳卒中または全身性塞栓症の発症率は、エリキュース群1.11％/年、ワルファリン群1.32％/年で、大出血の発現率は、エリキュース群1.82％/年、ワルファリン群2.78％/年でした。

ベースラインの高血圧有無別のサブグループ解析では、高血圧ありの患者の脳卒中または全身性塞栓症の発症率は、エリキュース群1.31％/年、ワルファリン群1.59％/年で、大出血の発現率は、エリキュース群2.07％/年、ワルファリン群3.00％/年でした。
高血圧なしの患者の脳卒中または全身性塞栓症の発症率は、エリキュース群0.99％/年、ワルファリン群1.67％/年で、大出血の発現率は、エリキュース群2.60％/年、ワルファリン群3.73％/年でした。

心不全有無別のサブグループ解析では、心不全ありの患者の脳卒中または全身性塞栓症の発症率は、エリキュース群1.40％/年、ワルファリン群1.61％/年で、大出血の発現率は、エリキュース群1.92％/年、ワルファリン群3.14％/年でした。
心不全なしの患者の脳卒中または全身性塞栓症の発症率は、エリキュース群1.21％/年、ワルファリン群1.59％/年で、大出血の発現率は、エリキュース群2.22％/年、ワルファリン群3.07％/年でした。

ワルファリンの投与歴のサブグループ解析では、ワルファリン投与歴のある患者における脳卒中または全身性塞栓症の発症率は、エリキュース群1.07％/年、ワルファリン群1.47％/年で、大出血の発現率は、エリキュース群2.11％/年、ワルファリン群3.18％/年でした。
ワルファリン投与歴のない患者における脳卒中または全身性塞栓症の発症率は、エリキュース群1.52％/年、ワルファリン群1.77％/年で、大出血の発現率は、エリキュース群2.17％/年、ワルファリン群2.96％/年でした。

日本人サブグループ解析について、患者背景から順にお示しします。
エリキュース群には161例、ワルファリン群には175例の患者が組み入れられ、平均CHADS₂スコアは両群ともに、2.0でした。

日本人サブグループ解析における脳卒中または全身性塞栓症の発症率は、エリキュース群0.87％/年、ワルファリン群1.67％/年でした。

大出血の発現率を細目別にお示しします。
大出血の発現率は、全症例ではエリキュース群2.13％/年、ワルファリン群3.09％/年、日本人症例ではエリキュース群1.26％/年、ワルファリン群5.99％/年でした。
日本人症例のエリキュース群では、致死性出血および頭蓋内出血は認められず、消化管出血が0.63％/年で認められました。ワルファリン群ではそれぞれ0.33％/年、1.97％/年、1.97％/年でした。
大出血+臨床的に重要な非大出血の発現率は、全症例ではエリキュース群4.07％/年、ワルファリン群6.01％/年、日本人症例ではエリキュース群1.90％/年、ワルファリン群7.86％/年でした。

日本人症例における全死亡の発現率を、細目別に解析しました。
全死亡率は、エリキュース群1.74％/年、ワルファリン群3.02％/年でした。
全死亡のうち心血管死の発現率は、エリキュース群0.58％/年、ワルファリン群0.55％/年でした。
非心血管死の発現率は、エリキュース群0.87％/年、ワルファリン群1.65％/年でした。
原因不明の死亡の発現率は、エリキュース群0.29％/年、ワルファリン群0.82％/年でした。

ARISTOTLE試験の副作用情報です。