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効能又は効果、用法及び用量、警告・禁忌を含む注意事項等情報等については製品情報ページの電子添文をご参照ください。

本剤の効能又は効果、用法及び用量に、国内では承認外の情報を含みます。

未治療のCD20陽性低腫瘍量ろ胞性リンパ腫患者を対象とした国際共同第3相臨床試験（B3281006試験）
（日本人を含む海外データ）

社内資料：国際共同第3相試験（B3281006試験）［承認時評価資料］［L20190527004］

● 試験デザイン 試験概要
目的
未治療のCD20陽性低腫瘍量ろ胞性リンパ腫患者を対象として、本剤の先行バイオ医薬品（EU）#に対する奏効率（overall response rate：ORR）の同等性を比較検証する（一次治療）。
 
試験デザイン
国際共同（29ヵ国、160施設）、無作為化、二重盲検、第3相試験（検証試験）

対象
未治療のCD20陽性低腫瘍量ろ胞性リンパ腫患者394例（日本人51例を含む）

投与方法
本剤または先行バイオ医薬品（EU）#：375mg/m2（体表面積）を第1日、第8日、第15日および第22日に静脈内投与した。スクリーニング時の体重から10％を超える変化があれば、用量を調節することとした。リツキシマブの最大投与量は1125mg/日とした。

評価項目
・主要評価項目
中央判定に基づく第26週時点のORR（検証的評価項目）
（「改訂版悪性リンパ腫の効果判定規準」1）に従い、完全奏効または部分奏効を達成した治験参加者の割合）
・有効性の副次評価項目
治療成功期間（time to treatment failure：TTF）、無増悪生存期間（progression-free survival：PFS）、第26週の完全奏効（CR）率、奏効期間（duration of response：DOR）、全生存期間（overall survival：OS）
・その他の副次評価項目
血清中濃度のピーク値およびトラフ値、CD19陽性B細胞数、中和抗体（neutralizing antibody：NAb）を含む抗薬物抗体（anti-drug antibodies：ADA）、免疫反応に関連する安全性、有害事象（種類、発現頻度、 重症度、発現時期、重篤性および治験薬との関連性）、臨床検査値異常

解析計画
主要評価項目であるORRの解析は、無作為割り付けされたすべての治験参加者が第26週時までの奏効の解析を完了した後で実施した。ITT（intent-to-treat）集団を対象として、ORRの群間差は層別Mantel-Haenszel法で推定し、その漸近的な95％CIをMiettinen and Nurminen法２）を用いて算出し同等性マージン（-16.0～16.0、日本では-14.9～14.9）を用いて両投与群間の同等性を検証した。群間差の推定（Mantel-Haenszel法）および95％CIの推定（Miettinen and Nurminen法）の層別因子として、FLIPI2のリスク分類（低リスク、中間リスク、高リスク）を用いた。また、感度分析としてPP（per protocol）集団を対象とした同様の解析を実施した。欠測値は追跡不能、同意撤回またはその他の理由での治験中止により治験薬初回投与後の奏効評価がない場合と定義した。
有効性の副次評価項目であるPFS、OS、TTFおよびDORは、FLIPI2のリスク分類を層別因子とした両側有意水準0.05の層別log-rank検定により投与群間で比較した。また、これらの副次評価項目をKaplan-Meier法を用いて要約した。1年間のKaplan-Meier推定値およびGreenwood式によるその両側95％CIを報告した。加えて、FLIPI2のリスク分類を層別因子とした層別Coxモデルにより、治療効果に対するハザード比とその95％CIを推定した。DORの解析は、奏効評価可能集団を用いて中央判定の結果に基づいて実施した。安全性評価、ADAおよびNAbは安全性解析対象集団を対象に行った。
事前に計画されたサブグループ解析として、日本人集団の有効性（ORR、PFS、OS、TTF、DOR、第26週の完全奏効率）、薬力学、DOR、安全性（有害事象、臨床検査値、免疫原性）および薬物動態を評価した。

ITT集団：無作為割り付けされたすべての治験参加者394例［本剤群196例、先行バイオ医薬品（EU）#群198例］。
奏効評価可能集団：ITT集団のうち、1回以上治験薬の投与を受け、ベースライン時に適切な腫瘍評価があり、治験薬初回投与後に1回以上腫瘍評価が実施 されたすべての治験参加者388例［本剤群192例、先行バイオ医薬品（EU）#群196例］。
mITT集団：無作為割り付けされ、1回以上治験薬の投与を受けたすべての治験参加者393例［本剤群196例、先行バイオ医薬品（EU）#群197例］。
PP集団：無作為割り付けされ、1回以上割り付けられた治験薬の投与を受け、ベースライン時に中央判定により確定した適切な腫瘍評価があり、有効性評価に重大な影響を及ぼしうる治験実施計画書からの重要な逸脱がないすべての治験参加者342例［本剤群166例、先行バイオ医薬品（EU）#群176例］。
薬物動態解析対象集団：1回以上治験薬の投与を受け、治験薬投与後の薬物濃度が1回以上測定された治験参加者393例［本剤群196例、先行バイオ医薬品（EU）#群197例］。
安全性解析対象集団：1回以上治験薬の投与を受けたすべての治験参加者393例［本剤群196例、先行バイオ医薬品（EU）#群197例］。
1）Cheson, B.D. et al.: J Clin Oncol 25（5）: 579, 2007［L20190527008］
2）Miettinen, O.S., Nurminen, M.：Stat Med 4（2）：213, 1985［L20190122006］
「先行バイオ医薬品（EU）」は、MabThera®［EUで承認されたリツキシマブ（遺伝子組換え）製剤］を指す。患者背景（ITT集団）

BMI（body mass index）：肥満指数＝体重/（身長×0.01）2
FLIPI2のリスク分類
・予後因子の数により、以下の3つのリスクグループに分類する。
　予後因子数0：低リスク、予後因子１または2：中間リスク、予後因子3～5：高リスク
・予後因子：年齢（61歳以上）、β2ミクログロブリン値（正常上限を超える）、ヘモグロビン値（12g/dL未満）、最大のリンパ節病変の長径
　（6cmを超える）、骨髄浸潤（あり）
*本剤群：n=194、先行バイオ医薬品（EU）#群：n=195、全体：n=389

「先行バイオ医薬品（EU）」は、MabThera®［EUで承認されたリツキシマブ（遺伝子組換え）製剤］を指す。奏効率（ORR）（主要評価項目）（日本人を含む海外データ）1）ITT集団における第26週時点の奏効率（ORR）（主要評価項目）

ITT集団における中央判定による第26週時点のORRは、本剤群75.5％（148/196例）、先行バイオ医薬品（EU）#群70.7％（140/198例）、本剤群の先行バイオ医薬品（EU）#群に対するリスク差（95％信頼区間）は4.66（-4.16～13.47）でした。ORRのリスク差の95％信頼区間は事前に規定した同等性マージン（-14.9～14.9）の範囲内であり、両投与群間の同等性が検証されました。

● 第26週時点の奏効率（ORR）（95%信頼区間）（ITT集団）

● 中央判定による第26週時点のORRおよび最良総合効果［ITT集団、観測データ（欠測値を補完しない）］

CR：complete response、PR：partial response、SD：stable disease、PD：progressive disease

2）第26週時点のORRとリスク比（95％信頼区間）（PP集団）

PP集団における第26週時点のORRは、本剤群86.1％（143/166例）、先行バイオ医薬品（EU）#群78.4％（138/176例）でした。ORRのリスク差の推定値（95％信頼区間）は7.49（-0.67～15.80）でした。

3）日本人集団における中央判定による第26週時点のORR（ITT集団）
　 （主要評価項目のサブグループ解析）

日本人のITT集団における第26週時点のORRは、本剤群85.0％（17/20例）、先行バイオ医薬品（EU）#群77.4％（24/31例）でした。ORRのリスク差の推定値（95％信頼区間）は7.58（-16.87～28.52）でした。

「先行バイオ医薬品（EU）」は、MabThera®［EUで承認されたリツキシマブ（遺伝子組換え）製剤］を指す。無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、治療成功期間（TTF）、奏効期間（DOR）、第26週時点の完全奏効（CR）率
（副次評価項目）（日本人を含む海外データ）

PFS、OS、TTF、DOR、第26週時点のCR率は、本剤群および先行バイオ医薬品（EU）#群で比較したところ、主解析で得られた本剤と先行バイオ医薬品の有効性の同等性を支持する結果が得られました。

1）無増悪生存期間（PFS）（副次評価項目）

ITT集団における1年（第52週）無増悪生存率は、本剤群78.2％、先行バイオ医薬品（EU）#群83.0％、PFS中央値（95％信頼区間）は本剤群推定不能、先行バイオ医薬品（EU）#群18.9ヵ月（12.6～18.9）でした。本剤群の先行バイオ医薬品（EU）#群に対するハザード比（95％信頼区間）は1.393（0.847～2.291）でした。

●PFSのKaplan-Meier曲線（ITT集団） ● PFS（ITT集団）

＊1：Greenwood methodに基づき計算
＊2：Brookmeyer and Crowley法に基づき計算した両側95％信頼区間
＊3：層別因子（FLIPI2リスク分類）を用いた層別Cox比例ハザードモデルに基づき計算
＊4：層別因子（FLIPI2リスク分類）を用いた層別log-rank検定のp値（両側検定）

「先行バイオ医薬品（EU）」は、MabThera®［EUで承認されたリツキシマブ（遺伝子組換え）製剤］を指す。2）全生存期間（OS）（副次評価項目）

ITT集団における第52週までの死亡例は本剤群および先行バイオ医薬品（EU）#群各1例（0.5％）であり、死因はいずれも疾患進行でした。期間中に認められた死亡例は2例のみであり、OSのKaplan-Meier推定値を算出できませんでした。

3）治療成功期間（TTF）（副次評価項目）

ITT集団における第52週までのTTF中央値は、本剤群推定不能（12.3～推定不能）、先行バイオ医薬品（EU）#群18.9ヵ月（12.6～18.9）でした。本剤群の先行バイオ医薬品（EU）#群に対するハザード比（95％信頼区間）は1.163（0.786～1.720）でした。

●TTFのKaplan-Meier曲線（ITT集団）

● TTF（ITT集団）

＊1：初回イベント（病勢進行、死亡、治験薬投与中止または治験中止）
＊2：Greenwood methodに基づき計算
＊3：Brookmeyer and Crowley法に基づき計算
＊4：層別因子（FLIPI2リスク分類）を用いた層別Cox比例ハザードモデルに基づき計算
＊5：層別因子（FLIPI2リスク分類）を用いた層別log-rank検定のp値（両側検定）

「先行バイオ医薬品（EU）」は、MabThera®［EUで承認されたリツキシマブ（遺伝子組換え）製剤］を指す。4）奏効期間（DOR）（副次評価項目）

奏効評価可能集団において第52週までに奏効（CRまたはPR）が認められた治験参加者の割合は、本剤群85.9％（165/192例）、先行バイオ医薬品（EU）#群84.7％（166/196例）でした。DOR中央値（95％信頼区間）は、本剤群推定不能（9.6～推定不能）、先行バイオ医薬品（EU）#群15.4ヵ月（10.4～15.4）でした。本剤群の先行バイオ医薬品（EU）#群に対するハザード比（95％信頼区間）は1.492（0.823～2.704）でした。

● DORのKaplan-Meier推定値（奏効評価可能集団）

＊1：完全奏効（CR）または部分奏効（PR）が認められた患者数に基づき計算
＊2：Brookmeyer and Crowley法に基づき計算した両側95％信頼区間
＊3：層別因子（FLIPI2リスク分類）を用いた層別log-rank検定のp値（両側検定）
＊4：層別因子（FLIPI2リスク分類）を用いた層別Cox比例ハザードモデルに基づき計算

5）第26週時点の完全奏効（CR）率（副次評価項目）

ITT集団において第26週時点で中央判定に基づきCRと判定された治験参加者の割合は、本剤群26.0％（51/196例）、先行バイオ医薬品（EU）#群28.8％（57/198例）でした。

● 第26週時点の完全奏効（ITT集団）

CR（complete response）：完全奏効

安全性（副次評価項目）（第52週時の解析結果）
  • 本剤群で43.9%（86/196例）、先行バイオ医薬品（EU）#群で47.7%（94/197例）にリツキシマブと関連のある有害事象が認められました。主なものは、本剤群、先行バイオ医薬品（EU）#群ともに、注入に伴う反応（それぞれ49例（25.0％）、59例（29.9％））、咽喉刺激感（それぞれ14例（7.1％）、9例（4.6％））、そう痒症（それぞれ13例（6.6％）、18例（9.1％））等でした。
  • 重篤な有害事象は、本剤群では発熱、クロストリジウム・ディフィシレ感染（各1例）でした。先行バイオ医薬品（EU）#群では血清病が1例に、注入に伴う反応および呼吸困難が他の1例に認められました。
  • いずれかの治験薬の投与中止に至った有害事象は、本剤群で注入に伴う反応、血管浮腫、斑状丘疹状皮疹（各1例）、先行バイオ医薬品（EU） #群では血清病1例でした。
  • 死亡は本剤群、先行バイオ医薬品（EU）#群各1例でしたが、これら2例は、治験実施計画書に規定された積極的に情報収集し報告する期間終了後、疾患進行により死亡し、いずれも治験担当医師により治験薬との関連を否定されました。
● リツキシマブとの因果関係を問わない有害事象の概要（安全性解析対象集団） 重篤な有害事象は、本剤群では心房細動、腹痛、イレウス、腸間膜動脈狭窄、疾患進行、発熱、虫垂炎、クロストリジウム・ディフィシレ感染、憩室炎、腹膜炎、尿路感染、挫傷、椎間板障害、大腸腺腫、肺腺癌第1期、前立腺癌、子宮癌、錯感覚、一過性脳虚血発作［各1例（0.5％）］、先行バイオ医薬品（EU）#群では不安定狭心症、心臓内血栓、鼡径ヘルニア、疾患進行、非心臓性胸痛、胆石症、血清病、大腸菌性敗血症、B型肝炎、腎感染、ウイルス性副鼻腔炎、注入に伴う反応、多発性関節炎、脊柱管狭窄症、膀胱癌、肺扁平上皮癌、呼吸困難、肺塞栓症［各1例（0.5％）］であった。投与中止に至った有害事象は、本剤群では注入に伴う反応、血管浮腫、斑状丘疹状皮疹［各1例（0.5％）］、先行バイオ医薬品（EU）#群では血清病1例（0.5％）であった。Grade 5の有害事象（死亡）は、本剤群、先行バイオ医薬品（EU）#群のいずれも疾患進行1例（0.5％）であった。● リツキシマブと関連のある有害事象の概要（安全性解析対象集団） 治験責任医師がリツキシマブと関連ありと判断した有害事象重篤な有害事象は、本剤群では発熱、クロストリジウム・ディフィシレ感染［各1例（0.5％）］であった。
先行バイオ医薬品（EU）#群では血清病が1例（0.5％）に、注入に伴う反応および呼吸困難が他の1例（0.5％）に認められた。投与中止に至った有害事象は、本剤群では注入に伴う反応、血管浮腫、斑状丘疹状皮疹［各1例（0.5％）］、先行バイオ医薬品（EU）#群では血清病1例（0.5％）であった。● 日本人集団におけるリツキシマブとの因果関係を問わない有害事象の概要
　（日本人集団、安全性解析対象集団、サブグループ解析） 重篤な有害事象は、本剤群ではイレウス、肺腺癌第1期、一過性脳虚血発作各1例（5.0％）、先行バイオ医薬品（EU）#群では不安定狭心症、鼡径ヘルニア、脊柱管狭窄症各1例（3.2％）であった。● 日本人集団におけるリツキシマブと関連のある有害事象＊1の概要
　（日本人集団、安全性解析対象集団、サブグループ解析） 治験責任医師がリツキシマブと関連ありと判断した有害事象● リツキシマブとの因果関係を問わない注目すべき有害事象＊1の概要（安全性解析対象集団） リツキシマブの既知の安全性プロファイルに基づき特定した。● 日本人集団におけるリツキシマブとの因果関係を問わない注目すべき有害事象＊1の概要
（日本人集団、安全性解析対象集団、サブグループ解析） リツキシマブの既知の安全性プロファイルに基づき特定した。

本剤の承認された効能又は効果、用法及び用量は以下のとおりである。
【効能又は効果】○CD20陽性のB細胞性非ホジキンリンパ腫　○免疫抑制状態下のCD20陽性のB細胞性リンパ増殖性疾患　○多発血管炎性肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎　〇慢性特発性血小板減少性紫斑病　○後天性血栓性血小板減少性紫斑病　〇インジウム（111In）イブリツモマブ　チウキセタン（遺伝子組換え）注射液及びイットリウム（90Y）イブリツモマブ　チウキセタン（遺伝子組換え）注射液投与の前投与　※CD：cluster of differentiation
【用法及び用量】（抜粋）〈B細胞性非ホジキンリンパ腫〉通常、成人には、リツキシマブ（遺伝子組換え）［リツキシマブ後続2］として1回量375 mg/m2を1週間間隔で点滴静注する。最大投与回数は8回とする。他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合は、併用する抗悪性腫瘍剤の投与間隔に合わせて、1サイクルあたり1回投与する。維持療法に用いる場合は、通常、成人には、リツキシマブ（遺伝子組換え）［リツキシマブ後続2］として1回量375mg/m2を点滴静注する。投与間隔は8週間を目安とし、最大投与回数は12回とする。〈免疫抑制状態下のB細胞性リンパ増殖性疾患〉通常、リツキシマブ（遺伝子組換え）［リツキシマブ後続2］として1回量375mg/m2を1週間間隔で点滴静注する。最大投与回数は8回とする。〈多発血管炎性肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎、慢性特発性血小板減少性紫斑病、後天性血栓性血小板減少性紫斑病〉通常、成人には、リツキシマブ（遺伝子組換え）［リツキシマブ後続2］として1回量375mg/m2を1週間間隔で4回点滴静注する。〈イブリツモマブ　チウキセタンの前投与〉通常、成人には、リツキシマブ（遺伝子組換え）［リツキシマブ後続2］として250mg/m2を1回、点滴静注する。

「先行バイオ医薬品（EU）」は、MabThera®［EUで承認されたリツキシマブ（遺伝子組換え）製剤］を指す。 臨床薬理試験・PK/PDLoading
2023年1月作成 RTX37M003A

Copyright (c) 2023 Pfizer Japan Inc. All rights reserved.

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