臨床試験 | リツキシマブBS

目的

未治療のCD20陽性低腫瘍量ろ胞性リンパ腫患者を対象として、本剤の先行バイオ医薬品（EU）^#に対する奏効率（overall response rate：ORR）の同等性を比較検証する（一次治療）。

試験デザイン

国際共同（29ヵ国、160施設）、無作為化、二重盲検、第3相試験（検証試験）

対象

未治療のCD20陽性低腫瘍量ろ胞性リンパ腫患者^注）394例（日本人51例を含む）

投与方法

本剤または先行バイオ医薬品（EU）^#：375mg/m²（体表面積）を第1日、第8日、第15日および第22日に静脈内投与した。スクリーニング時の体重から10％を超える変化があれば、用量を調節することとした。リツキシマブの最大投与量は1125mg/日とした。

評価項目

・主要評価項目
中央判定に基づく第26週時点のORR（検証的評価項目）
（「改訂版悪性リンパ腫の効果判定規準」^1）に従い、完全奏効または部分奏効を達成した治験参加者の割合）
・副次評価項目
治療成功期間（time to treatment failure：TTF）、無増悪生存期間（progression-free survival：PFS）、第26週の完全奏効（CR）率、奏効期間（duration of response：DOR）、全生存期間（overall survival：OS）、血清中濃度のピーク値およびトラフ値、CD19陽性B細胞数、中和抗体（neutralizing antibody：NAb）を含む抗薬物抗体（anti-drug antibodies：ADA）、免疫反応に関連する安全性、有害事象（種類、発現頻度、重症度、発現時期、重篤性および治験薬との関連性）、臨床検査値異常

解析計画

主要評価項目であるORRの解析は、無作為割り付けされたすべての治験参加者が第26週時までの奏効の解析を完了した後で実施した。ITT（intent-to-treat）集団を対象として、ORRの群間差は層別Mantel-Haenszel法で推定し、その漸近的な95％CIをMiettinen and Nurminen法^２）を用いて算出し同等性マージン（-16.0～16.0、日本では-14.9～14.9）を用いて両投与群間の同等性を検証した。群間差の推定（Mantel-Haenszel法）および95％CIの推定（Miettinen and Nurminen法）の層別因子として、FLIPI2のリスク分類（低リスク、中間リスク、高リスク）を用いた。また、感度分析としてPP（per protocol）集団を対象とした同様の解析を実施した。欠測値は追跡不能、同意撤回またはその他の理由での治験中止により治験薬初回投与後の奏効評価がない場合と定義した。
副次評価項目であるPFS、OS、TTFおよびDORは、FLIPI2のリスク分類を層別因子とした両側有意水準0.05の層別log-rank検定により投与群間で比較した。また、これらの副次評価項目をKaplan-Meier法を用いて要約した。1年間のKaplan-Meier推定値およびGreenwood式によるその両側95％CIを報告した。加えて、FLIPI2のリスク分類を層別因子とした層別Coxモデルにより、治療効果に対するハザード比とその95％CIを推定した。DORの解析は、奏効評価可能集団を用いて中央判定の結果に基づいて実施した。安全性評価、ADAおよびNAbは安全性解析対象集団を対象に行った。
副次評価項目である有害事象の解析のうち、「リツキシマブと関連のある有害事象」は、治験責任医師が因果関係を判断した。また、「注目すべき有害事象」は、リツキシマブの既知の安全性プロファイルに基づき特定した。
サブグループ解析として、日本人集団における有効性（ORR、PFS、OS、TTF、DOR、第26週の完全奏効率）、薬力学、安全性（有害事象、臨床検査値、免疫原性）および薬物動態を評価した。

ITT集団：無作為割り付けされたすべての治験参加者394例［本剤群196例、先行バイオ医薬品（EU）^#群198例］。
奏効評価可能集団：ITT集団のうち、1回以上治験薬の投与を受け、ベースライン時に適切な腫瘍評価があり、治験薬初回投与後に1回以上腫瘍評価が実施されたすべての治験参加者388例［本剤群192例、先行バイオ医薬品（EU）^#群196例］。
mITT集団：無作為割り付けされ、1回以上治験薬の投与を受けたすべての治験参加者393例［本剤群196例、先行バイオ医薬品（EU）^#群197例］。
PP集団：無作為割り付けされ、1回以上割り付けられた治験薬の投与を受け、ベースライン時に中央判定により確定した適切な腫瘍評価があり、有効性評価に重大な影響を及ぼしうる治験実施計画書からの重要な逸脱がないすべての治験参加者342例［本剤群166例、先行バイオ医薬品（EU）^#群176例］。PP 集団は、有効性の評価項目（ORR、PFS、TTF、第26週の完全奏効率）の感度分析に使用した。
薬物動態解析対象集団：1回以上治験薬の投与を受け、治験薬投与後の薬物濃度が1回以上測定された治験参加者393例［本剤群196例、先行バイオ医薬品（EU）^#群197例］。
安全性解析対象集団：1回以上治験薬の投与を受けたすべての治験参加者393例［本剤群196例、先行バイオ医薬品（EU）^#群197例］。