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効能又は効果、用法及び用量、警告・禁忌を含む注意事項等情報等については製品情報ページの電子添文をご参照ください。

パクリタキセルの用法及び用量に、国内では承認外の情報を含みます。

HER2 過剰発現が確認された遠隔転移を有する乳癌患者を対象とした国際共同第3相試験
(臨床的有効性に関する同等性検証試験)(B3271002試験)
(日本人を含む海外データ)

社内資料:国際共同第3相試験(B3271002試験)[承認時評価資料][L20180822002]

● 試験デザイン
試験概要
目的
HER2 過剰発現が確認された遠隔転移を有する乳癌患者を対象として、パクリタキセル併用時における本剤の先行バイオ医薬品(EU)#に対する客観的奏効率(objective response rate:ORR)の同等性を比較検証する。(一次治療)
 
試験デザイン
国際共同(24ヵ国、143施設)無作為化二重盲検試験(検証試験)

対象
化学療法歴のないHER2 過剰発現が確認された遠隔転移を有する乳癌患者707例

投与方法
本剤または先行バイオ医薬品(EU)#:初回は4mg/kg、2回目以降は2mg/kgを1週間に1回静脈内投与。試験開始後33週以降で、パクリタキセルの投与を終了している場合は、6mg/kgを3週間間隔に変更可能とした。
パクリタキセル:1週間に1回投与。開始用量は80mg/m2とし、毒性に応じて70mg/m2に減量し、その後必要に応じて60mg/m2へ減量した。治験責任医師が病勢進行(progressive disease:PD)または許容できない毒性が認められないと判断した場合には、被験者は少なくとも6サイクル(1サイクル28日)、または最良効果が得られるまで投与を継続した。

評価項目
・主要評価項目
中央判定による客観的奏効率(ORR)
(RECIST v1.1に従い、第25週までに奏効が得られ、第33週までに確定された被験者を評価・検証)
・副次評価項目
安全性[有害事象、臨床検査値(バイタルサイン等含む)、身体的検査、心電図、心機能]、1年無増悪生存率、奏効期間(duration of response:DOR)、1年生存率、特定のサイクルにおける本剤および先行バイオ医薬品(EU)#の最高血中濃度およびトラフ濃度、免疫原性(すべての副次評価項目の解析は、無作為割り付け378日後までに収集されたデータに基づく第53週時の解析結果を評価)

解析計画
ITT(intent-to-treat)集団を対象とした主要評価項目の解析は、第25週までの治験薬の投与を受け、第33週までの奏効の確定の評価を受けた後に実施した。Miettinen and Nurminen法を用いてトラスツズマブBS「ファイザー」群と先行バイオ医薬品(EU)#群のORRのリスク比および両側95%信頼区間を算出し、同等性マージン(0.80, 1.25)を用いて両投与群間の同等性を検証した。感度分析として、無作為割り付け時の層別因子(試験前の術後補助療法におけるトラスツズマブの投与歴の有無およびERの発現状態)で調整したORRのリスク比を算出した。また、PP(per-protocol)集団を対象として主解析を同様に行った。
副次評価項目であるDOR、1年無増悪生存率および1年生存率は、中央判定に基づき、第53週(無作為割り付け378日後)までに収集されたデータを用いて評価した。ITT集団を対象に、無作為割り付け時の層別因子を共変量としたCox比例ハザードモデルにより、ハザード比とその95%信頼区間を推定した。
安全性解析対象集団を用いて、各群の血清中抗薬物抗体(anti-drug antibody:ADA)および中和抗体(neutralizing antibody:NAb)陽性の被験者の割合を要約した。
サブグループ解析として、主要評価項目の主解析を日本人部分集団で実施することをデータベース固定前に規定した。
ITT集団:治験薬投与群に無作為割り付けされたすべての被験者707例(本剤群:352例、先行バイオ医薬品(EU)#群:355例)で構成した。
PP集団:1)中央判定によりHER2陽性の転移性乳癌が確認され、2)ベースライン時の測定可能病変が中央画像評価機関によって確認され、3)計画に従い無作為割り付けされ、治験薬(トラスツズマブまたはパクリタキセル)の投与を受け、4)治験実施計画書からの重大な逸脱が認められないすべての被験者565例(本剤群:280例、先行バイオ医薬品(EU)#群:285例)で構成した。
安全性解析対象集団:無作為割り付けされ、少なくとも治験薬の投与を1回受けたすべての被験者で構成した。
「先行バイオ医薬品(EU)」は、Herceptin®[欧州連合で承認されたトラスツズマブ(遺伝子組換え)製剤]を指す。術前・術後補助化学療法歴がある患者では、最終投与から再発までの期間が1年以上の患者は組入れ可能とされた。
患者背景 「先行バイオ医薬品(EU)」は、Herceptin®[欧州連合で承認されたトラスツズマブ(遺伝子組換え)製剤]を指す。客観的奏効率(ORR)(主要評価項目)1)ITT集団における中央判定による第33週時点の客観的奏効率(ORR)(主要評価項目)

ITT集団における中央判定による第33週時点のORRは、本剤群62.5%(220/352例)、先行バイオ医薬品(EU)#群66.5%(236/355例)、リスク比の推定値(95%信頼区間)は0.940(0.842~1.049)でした。
ORRのリスク比の95%信頼区間は事前に規定した同等性マージン(0.80~1.25)の範囲内であり、両剤の有効性の同等性が検証されました。

● 中央判定による第33週時点のORR

a:Miettinen and Nurminen 法(両側)に基づき算出した。
b:同等性マージン(0.80, 1.25)

● 中央判定による第33週時点の最良総合効果

a:RECIST v1.1に従い、第25週までの奏効が得られ、第33週±14日(または早期中止)までに確定されたもの
CR:complete response、PR:partial response、SD:stable disease、PD:progressive disease

2)日本人集団における中央判定による第33週時点のORR(主要評価項目のサブグループ解析)

日本人集団における第33週時点のORRは本剤群77.8%(14/18例)、先行バイオ医薬品(EU)#群85.7%(12/14例)でした。ORRのリスク比の推定値(95%信頼区間)は0.907(0.615~1.361)でした。

「先行バイオ医薬品(EU)」は、Herceptin®[欧州連合で承認されたトラスツズマブ(遺伝子組換え)製剤]を指す。3)PP集団における中央判定による第33週時点のORR

PP集団における第33週時点のORRは本剤群71.1%(199/280例)、先行バイオ医薬品(EU)#群74.4%
(212/285例)でした。本剤の先行バイオ医薬品(EU)#に対するORRのリスク比は0.955でした。

1年無増悪生存率、奏効期間(DOR)、1年生存率(副次評価項目)

1年無増悪生存率、DOR、1年生存率について、本剤および先行バイオ医薬品(EU)#群で比較したところ、主解析で得られた本剤と先行バイオ医薬品の有効性の同等性を支持する結果が得られました。

1)1年無増悪生存率(副次評価項目)

ITT集団における1年無増悪生存率は、本剤群54%、先行バイオ医薬品(EU)#群51%、無増悪生存期間(progression-free survival:PFS)の中央値(95%信頼区間)は本剤群12.16ヵ月(11.93~12.48)、先行バイオ医薬品(EU)#群12.06ヵ月(11.79~推定不能)でした。

● 中央判定に基づくPFSのKaplan-Meier曲線 ● 中央判定によるPFS

a:Brookmeyer & Crowley法
b:トラスツズマブ投与歴(有/無)、エストロゲン受容体(ER)発現状態(ER陽性/ER陰性)による層別Log-rank検定に基づく片側p値
c:トラスツズマブ投与歴(有/無)、エストロゲン受容体(ER)発現状態(ER陽性/ER陰性)による層別Cox比例ハザードモデルに基づくハザード比。ハザード比=1は両群のPD/死亡に差がないことを指し、>1は本剤でのPD/死亡増加を、<1は先行バイオ医薬品(EU)#でのPD/死亡増加を指す。

2)奏効期間(DOR)(副次評価項目)

ITT集団において奏効(CRまたはPR)が認められた被験者の割合は、本剤群63.6%(224/352例)、先行バイオ医薬品(EU)#群67.0%(238/355例)でした。また、DORの中央値(95%信頼区間)は、本剤群11.27ヵ月(10.41~11.27)、先行バイオ医薬品(EU)#群10.58ヵ月(10.22~推定不能)でした。

● 中央判定に基づくDORのKaplan-Meier曲線

● 中央判定によるDOR

a:完全奏効(CR)または部分奏効(PR)が認められた患者数に基づく
b:Brookmeyer & Crowley法
c:トラスツズマブ投与歴(有/無)、エストロゲン受容体(ER)発現状態(ER陽性/ER陰性)による層別Log-rank検定に基づく片側p値
d:トラスツズマブ投与歴(有/無)、エストロゲン受容体(ER)発現状態(ER陽性/ER陰性)による層別Cox比例ハザードモデルに基づくハザード比。ハザード比=1は両群のPD/死亡に差がないことを指し、>1は本剤でのPD/死亡増加を、<1は先行バイオ医薬品(EU)#でのPD/死亡増加を指す。

3)1年生存率(副次評価項目)

ITT集団における無作為割り付け後378日までに死亡した被験者の割合は、本剤群11.9%(42/352例)、先行バイオ医薬品(EU)#群12.1%(43/355例)でした。1年生存率(95%信頼区間)は、本剤群89.31%(85.48~92.17)、先行バイオ医薬品(EU)#群87.36%(83.27~90.51)でした。生存期間の中央値は両群とも推定できませんでした。

● 全生存期間(overall survival:OS)のKaplan-Meier曲線

● OS

a:Kaplan-Meier法
b:Brookmeyer & Crowley法
c:トラスツズマブ投与歴(有/無)、エストロゲン受容体(ER)発現状態(ER陽性/ER陰性)による層別Log-rank検定に基づく片側p値
d:トラスツズマブ投与歴(有/無)、エストロゲン受容体(ER)発現状態(ER陽性/ER陰性)による層別Cox比例ハザードモデルに基づくハザード比。ハザード比=1は両群のPD/死亡に差がないことを指し、>1は本剤でのPD/死亡増加を、<1は先行バイオ医薬品(EU)#でのPD/死亡増加を指す。

「先行バイオ医薬品(EU)」は、Herceptin®[欧州連合で承認されたトラスツズマブ(遺伝子組換え)製剤]を指す。
安全性(副次評価項目)
  • 治験薬と関連のある有害事象は、本剤群で90.5%(316/349例)、先行バイオ医薬品(EU)#群で89.0%(314/353例)でした。主な副作用は、脱毛症[本剤群186例(53.3%)、先行バイオ医薬品(EU)#群185例(52.4%)、以下同順]、貧血[98例(28.1%)、112例(31.7%)]、好中球減少症[97例(27.8%)、89例(25.2%)]および末梢性感覚ニューロパチー[91例(26.1%)、83例(23.5%)]等でした。
  • 本試験において73例(10.4%)[34例(9.7%)、39例(11.0%)]が治験期間中または治験薬投与中止後183日以内に死亡し、12例(1.7%)[8例(2.3%)、4例(1.1%)]が治験薬投与中止後184日以降に死亡しました。主な死亡理由は、原疾患[38例(10.9%)、32例(9.1%)]、心臓障害[2例(0.6%)、2例(0.6%)]、血管障害[0例、2例(0.6%)]、感染症および寄生虫症[1例(0.3%)、1例(0.3%)]等でした。
  • 3例以上発現した重篤な有害事象は、本剤群で疾患進行32例(9.2%)、肺塞栓症5例(1.4%)、肺炎4例(1.1%)、低カリウム血症4例(1.1%)、貧血4例(1.1%)、好中球減少3例(0.9%)、先行バイオ医薬品(EU)#群で疾患進行27例(7.6%)、心不全4例(1.1%)、蜂巣炎4例(1.1%)、肺塞栓症3例(0.8%)、肺炎3例(0.8%)、発熱3例(0.8%)が認められました。
  • トラスツズマブの投与中止に至った有害事象は、本剤群で駆出率減少6例(1.7%)、胸水2例(0.6%)、意識変容状態1例(0.3%)等、先行バイオ医薬品(EU)#群で駆出率減少4例(1.1%)、急性呼吸不全1例(0.3%)、心血管不全1例(0.3%)等が認められました。
● 国際共同第3相試験(B3271002試験)における安全性の概要(安全性解析集団) 第53週(無作為割り付け後378日までの期間)「先行バイオ医薬品(EU)」は、Herceptin®[欧州連合で承認されたトラスツズマブ(遺伝子組換え)製剤]を指す。※パクリタキセルの用法及び用量に一部承認用量外を含む。
パクリタキセルの乳癌に対する用法及び用量は「1日1回210mg/m2(体表面積)を3時間かけて点滴静注し、少なくとも3週間休薬」、または「1日1回100mg/m2(体表面積)を1時間かけて点滴静注し、週1回投与を6週連続し、少なくとも2週間休薬」である。
臨床薬理試験・PK/PDLoading
2023年1月作成 TSX37M003A
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