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「警告・禁忌を含む注意事項等情報」等は最新の電子添文をご参照ください。
本邦未承認であるトラスツズマブの皮下注製剤を投与した例が含まれますが、承認時評価資料のため、掲載します。
▶ 目的
トラスツズマブ、ペルツズマブ及びT-DM1による治療歴がある切除不能な局所進行又は転移・再発HER2陽性乳癌患者にトラスツズマブ及びカペシタビンとの併用でツカイザを投与した際の有効性、安全性及び薬物動態を検討する。
▶ 試験デザイン
無作為化、二重盲検、プラセボ対照、海外試験
▶ 対象
トラスツズマブ、ペルツズマブ及びT-DM1による治療歴がある切除不能な局所進行又は転移・再発HER2陽性乳癌患者 612例
＜主な選択基準＞
中枢神経系（CNS）関連の基準―スクリーニング時の脳MRI検査で以下の項目の少なくとも1つに該当する患者
＜主な除外基準＞
▶ 方法
患者をツカイザ群（ツカイザ＋トラスツズマブ＋カペシタビン投与）又はプラセボ群（プラセボ＋トラスツズマブ＋カペシタビン投与）に2 : 1の比で無作為に割り付け、1サイクルを21日間とし、ツカイザ300mg又はプラセボは1日2回経口投与、カペシタビンは各サイクルの第1日から第14日に1,000mg/m2（体表面積）を1日2回経口投与、トラスツズマブは第1日に負荷用量8mg/kg（体重）で静脈内投与し、その後21日ごとに6mg/kg（体重）で静脈内投与した。トラスツズマブを皮下投与する場合は21日ごとに固定用量600mg（負荷投与なし）で投与した＊。治験薬の投与は許容できない毒性の発現、病勢進行、同意撤回又は試験終了まで継続可能とした。
＊トラスツズマブの皮下注製剤は本邦未承認である
▶ 評価項目
有効性
■主たる解析
■長期追跡後の解析
安全性
有害事象、臨床検査値、バイタルサイン及びその他の安全性に関する検査、ツカイザの休薬・減量・投与中止の頻度 等
【有効性評価項目の定義】
▶ 解析計画
解析対象集団
有効性の解析にはITT-PFS集団、ITT-OS集団、ITT-PFSBrainMets集団等を、安全性の解析には安全性解析集団を用いた。
解析実施時期
主たる解析及び長期追跡後の解析は下記の通りに計画した。
■ 評価項目と解析実施時期
主たる解析は2019年9月4日をデータカットオフ日として実施した。主要評価項目であるPFS（BICR判定）において統計学的有意差が認められた。そのため、重要な副次評価項目であるOS及びPFSBrainMets（BICR判定）の1回目の中間解析を実施し、いずれも統計学的有意差が認められたため、本解析をOS及びPFSBrainMets（BICR判定）最終解析とした。OS及びPFSBrainMets（BICR判定）に統計学的有意差が認められたため、cORR（BICR判定）の解析を実施した。その他の副次評価項目及びその他の評価項目も同日をデータカットオフ日として解析した。
長期追跡後の解析は2021年2月8日をデータカットオフ日として解析した。
主たる解析で主要評価項目及び重要な副次評価項目のいずれも統計学的有意差が得られたため、長期追跡後の解析では正式な統計学的仮説検定は実施していない。
解析方法
■主たる解析
■長期追跡後の解析
■ 多重性の調整
主たる解析では、ファミリーワイズの第一種の過誤確率を0.05に制御するために主要評価項目であるPFS（BICR判定）（有意水準：0.05）についてITT-PFS集団を対象に検定した後、重要な副次評価項目であるOS（有意水準：0.0074§）及びPFSBrainMets（BICR判定）（有意水準：0.0080§）をgroup sequential Holm variable procedureを用いて検定し、その後、cORR（BICR判定）（有意水準：0.05）について検定した。
その他の副次評価項目及びその他の評価項目については、第一種の過誤確率を考慮していない。
●主たる解析
■ サブグループ解析
主たる解析では、PFS（BICR判定）、OS、PFSBrainMets（BICR判定）について、年齢（65歳未満、65歳以上）、人種（白人、その他）、ホルモン受容体発現状況（陽性、陰性a)）、ベースライン時の脳転移（有りb)、無し）、ECOG PS（0、1）、地域（北米、その他の地域）の部分集団別の解析を、長期追跡後の解析では、OSについて、年齢（65歳未満、65歳以上）、人種（白人、その他）、ホルモン受容体の状況（陽性、陰性a)）、ベースライン時の脳転移（有りb)、無し）、ECOG PS（0、1）、地域（北米、その他の地域）の部分集団別の解析を事前規定し、部分集団別にCox比例ハザードモデルを用いてハザード比及び95％CIを算出した。
各解析集団の人口統計学的特性及びベースライン時の疾患特性、PFSBrainMets集団の脳転移のステータス及び局所療法は下記の通りであった。
■ 人口統計学的特性
■ ベースライン時の疾患特性
■ 前治療歴
■ ITT-PFSBrainMets集団の脳転移のステータス及び局所治療
主要評価項目：PFS（BICR判定）【検証的解析結果】
ITT-PFS集団
観察期間10.4ヵ月（PFS追跡期間中央値）において、PFS中央値は、ツカイザ群で7.8ヵ月、プラセボ群で5.6ヵ月であり、プラセボ群に対するツカイザ群の優越性が検証された［HRa：0.54、95%CI：0.42-0.71、p<0.00001（有意水準：0.05）、両側層別ログランク検定b］。
6ヵ月無増悪生存率［95%CI］はツカイザ群で62.9％［56.9–68.4］、プラセボ群で46.3%［37.2–54.9］であり、1年無増悪生存率はそれぞれ33.1%［26.6–39.7］、12.3%［6.0–20.9］であった。
サブグループ解析：PFS（BICR判定）
ITT-PFS集団
重要な副次評価項目：OS【検証的解析結果】
ITT-OS集団
観察期間14ヵ月（OS追跡期間中央値）において、OS中央値は、ツカイザ群で21.9ヵ月、プラセボ群で17.4ヵ月であり、プラセボ群に対するツカイザ群の優越性が検証された［HRa：0.66、95%CI：0.50–0.88、p＝0.0048（有意水準：0.0074）、両側層別ログランク検定b］。
1年全生存率［95%CI］はツカイザ群で75.5%［70.4–79.9］、プラセボ群で62.4%［54.1–69.5］であり、2年全生存率はそれぞれ44.9%［36.6–52.8］、26.6%［15.7–38.7］であった。
サブグループ解析：OS
ITT-OS集団
重要な副次評価項目：PFSBrainMets（BICR判定）【検証的解析結果】
ITT-PFSBrainMets集団
PFS中央値は、ツカイザ群で7.6ヵ月、プラセボ群で5.4ヵ月であり、プラセボ群に対するツカイザ群の優越性が検証された［HRa：0.48、95%CI：0.34–0.69、p<0.00001（有意水準：0.0080）、両側層別ログランク検定b］。
6ヵ月無増悪生存率［95%CI］はツカイザ群で60.4%［52.4–67.5］、プラセボ群で33.9%［21.0–47.2］であり、1年無増悪生存率はツカイザ群で24.9%［16.5–34.3］、プラセボ群はリスク集団がいないため、算出不可であった。
サブグループ解析：PFSBrainMets（BICR判定）
ITT-PFSBrainMets集団
重要な副次評価項目：cORR（BICR判定）【検証的解析結果】
ITT-OS集団のうち、ベースライン時に
測定可能病変を有する患者
ITT-OS集団のうち測定可能病変のある患者（ツカイザ群：340例、プラセボ群：171例）におけるcORRaは、ツカイザ群40.6%、プラセボ群22.8%であり、プラセボ群に対するツカイザ群の優越性が検証された［p=0.00008（有意水準：0.05）、両側CMH検定b］。
その他の副次評価項目：奏効期間（BICR判定）
ITT-OS集団のうち、ベースライン時に
測定可能病変を有する患者
ITT-OS集団のうち測定可能病変のある患者（ツカイザ群：340例、プラセボ群：171例）における奏効期間中央値［95％CI］は、ツカイザ群で8.3ヵ月［6.2−9.7］、プラセボ群で6.3ヵ月［5.8−8.9］であった。
その他の評価項目：EQ-5D-5Lを用いたHRQoL/健康状態
ITT-OS集団のうち同意が得られた患者
EQ-5D-5Lを用いたHRQoL/健康状態の評価は治験実施計画書第7版から追加し、治験実施計画書第7版に同意した330例（ツカイザ群217例、プラセボ群113例）を対象として評価した。EQ-5D-5LのVASスコアは下記の通りであった。
主たる解析で主要評価項目及び重要な副次評価項目のいずれも統計学的な有意差が認められたことから、盲検を解除し、プラセボ群の基準を満たした患者にツカイザ投与の機会を提供したが、長期追跡後の解析ではクロスオーバーに関わらず無作為割り付け時の投与群に従って解析したため、プラセボ群に盲検期にプラセボ＋トラスツズマブ＋カペシタビンを投与し、非盲検期にツカイザ＋トラスツズマブ＋カペシタビンを投与した患者26例が含まれる。
副次評価項目：OS
ITT-OS集団
観察期間（OS追跡期間中央値）29.6ヵ月において、OS中央値は、ツカイザ群で24.7ヵ月、プラセボ群で19.2ヵ月であった［HRa：0.725、95％CI：0.585–0.898］。
1年全生存率［95%CI］はツカイザ群で75.1％［70.5–79.1］、プラセボ群で64.8％［57.8–71.0］であり、2年全生存率はそれぞれ51.0%［45.9–55.9］、39.7%［32.8–46.5］、4年全生存率はそれぞれ21.5%［12.1–32.7］、22.5%［15.1–30.9］であった。
サブグループ解析：OS
ITT-OS集団
副次評価項目：PFS（治験責任医師判定）
ITT-OS集団
PFS中央値は、ツカイザ群で7.6ヵ月、プラセボ群で4.9ヵ月であった［HRa：0.572、95％CI：0.470–0.697］。
安全性のデータは、最終治験参加者の最終来院日（2022年8月11日）までのデータを示す（データカットオフ日：2022年9月12日）。
プラセボ群に盲検期にプラセボ＋トラスツズマブ＋カペシタビンを投与し、非盲検期にツカイザ＋トラスツズマブ＋カペシタビンを投与した患者26例が含まれる。
有害事象
安全性解析集団
有害事象は、ツカイザ群404例中401例（99.3%）、プラセボ群197例中191例（97.0%）に認められた。
主な有害事象は下記の通りであった。
■ 主な有害事象（ツカイザ群で10％以上に発現）
■ プラセボ群と比べてツカイザ群で発現割合が10％以上高かった有害事象
Grade 3以上の有害事象
安全性解析集団
Grade 3以上の有害事象はツカイザ群404例中248例（61.4%）、プラセボ群197例中101例（51.3%）に認められた。
主なGrade 3以上の有害事象は下記の通りであった。
■ Grade 3以上の有害事象（ツカイザ群で2％以上に発現）
重篤な有害事象、投与中止に至った有害事象、死亡に至った有害事象
安全性解析集団
重篤な有害事象、投与中止に至った有害事象、死亡に至った有害事象は下記の通りであった。
■ 重篤な有害事象、投与中止に至った有害事象、死亡に至った有害事象
ツカイザの休薬・減量の頻度
安全性解析集団
ツカイザの休薬、減量に至った有害事象は下記の通りであった。
■ ツカイザの休薬・減量に至った有害事象
7. 用法及び用量に関連する注意（抜粋）
7.5 本剤とトラスツズマブ（遺伝子組換え）及びカペシタビンを併用する際のカペシタビンの用法及び用量は以下のとおりとすること。
体表面積にあわせて次の投与量を朝食後と夕食後30分以内に1日2回、14日間連日経口投与し、その後7日間休薬する。これを1コースとして投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。
| 体表面積 | 1.36m2未満 | 1.36m2以上1.66m2未満 | 1.66m2以上1.96m2未満 | 1.96m2以上 |
| 1回用量 | 1,200mg | 1,500mg | 1,800mg | 2,100mg |
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