基本情報
【反復経口投与】
健康成人男性のローディングドーズ（初回のみ通常用量の2倍量を負荷投与）による反復経口投与において、投与2～3日目に定常状態に達しました。また、ボリコナゾールの主代謝酵素CYP2C19の遺伝子多型別に、標準的（EM：extensive metabolizer）、やや低い（HEM：heterozygous extensive metabolizer）および低い（PM：poor metabolizer）酵素活性を有する被験者に分けて解析したところ、EMおよびHEMで2日目、PMで3日目にほぼ定常状態に達しました。
反復経口投与7日目の血漿中濃度推移
■ 対 象：日本人健康成人男性 20例
■ 方 法：ブイフェンドの反復経口投与（初日は400mgを1日2回、2日目以降は200mgもしくは300mgを1日2回）を7日間行い、血漿中ボリコナゾール濃度を測定した。
ファイザー（株）社内資料：健常成人における単回及び負荷投与を伴う反復経口投与時の薬物動態（国内第Ⅰ相試験）（承認時評価資料）［L20050317020］
【反復静脈内投与】
健康成人男性の反復静脈内投与において、投与初日のローディングドーズ（6mg/kg）により、血漿中ボリコナゾール濃度は反復投与開始後速やかに定常状態に達しました。
反復静脈内投与10日目の血漿中濃度推移
■ 対 象：日本人健康成人男性 12例
■ 方 法：ブイフェンドの反復静脈内投与（初日は6mg/kgを1日2回、2日目以降は3または4mg/kgを1日2回）を10日間行い、血漿中ボリコナゾール濃度を測定した。
ファイザー（株）社内資料：健常成人における反復静脈内投与時の薬物動態及び安全性（国内第Ⅰ相試験）（承認時評価資料）［L20050310051］
参考：CYP2C19の遺伝子多型による血漿中濃度への影響
ボリコナゾールは主に肝代謝酵素チトクロムP450の分子種であるCYP2C19により代謝されます。このCYP2C19には遺伝子多型extensive metabolizer（EM）、heterozygous extensive metabolizer（HEM）、poor metabolizer（PM）が存在し、日本人にはCYP2C19活性の低いPMの頻度が高いことがわかっています。PMではボリコナゾールの代謝が滞り、血漿中濃度が高くなる可能性があります。
国内第Ⅲ相臨床試験計画時での健康被験者のシミュレーションでは、投与3日目のトラフ血漿中濃度はEM、HEMでは2.5µg/mLを下回ると推定されました。
しかし、国内第Ⅲ相臨床試験では、1µg/mL以下から6µg/mL以上まで大きなばらつきが認められました。これらの結果より、ボリコナゾールの個々の患者の安全性は、CYP2C19遺伝子型のみから一律に予測できるものではなく、患者間に違いがあると考えられています。
ファイザー（株）社内資料：深在性真菌症に対する有効性及び安全性（国内第Ⅲ相試験）（承認時評価資料）［L20041124004］
人種によるCYP2C19 機能欠損（poor metabolizer：PM）＊ の発生頻度
Shimizu, T. et al.：Drug Metab Pharmacokinet 18（1）: 48, 2003［L20040616130］より作図
【肝機能低下者における薬物動態（外国人データ）】
反復経口投与における血漿中ボリコナゾール濃度のトラフ値は、肝機能正常群（初日400mg、2日目以降200mgを1日2回）では投与2日目に、中等度肝機能低下群（初日200mg、2日目以降100mgを1日2回）では投与6日目にほぼ定常状態に達しました。中等度肝機能低下群の最終投与後（7日目）のボリコナゾールのAUCτは肝機能正常群とほぼ同様でした。
ファイザー社 社内資料：中等度の肝機能障害を有する被験者における反復経口投与時の薬物動態、安全性及び忍容性（海外薬物動態試験）［L20050310055］
【腎機能低下者における薬物動態（外国人データ）】
中等度腎機能低下群（6例：クレアチニンクリアランス30〜50mL/min）にボリコナゾールを反復静脈内投与（初日6mg/kg、2日目以降3mg/kgを1日2回）したとき、腎機能が正常な被験者（6例）と比べて、AUCτおよびCmaxに有意な差は認められませんでした（一元配置分散分析）。中等度の腎機能低下者では、注射剤の添加物であるSBECDの蓄積が起こるため、SBECDのCmaxおよびAUCτは正常腎機能群のそれぞれに1.5倍および4.8倍でした。
ファイザー社 社内資料：腎機能障害者における薬物動態、安全性及び忍容性（海外薬物動態試験）［L20050310056］
参考：SBECD の腎機能低下における影響（外国人データ）
ブイフェンド静注用では、ボリコナゾールを可溶化するために添加剤としてスルホブチルエーテルβ-シクロデキストリンナトリウム（SBECD）が含まれています。SBECDは主に未変化体のまま尿中に排泄されます。SBECDの薬物動態を検討した結果、腎機能が正常な被験者（6例）においてSBECDの蓄積は認められませんでしたが、中等度（クレアチニンクリアランス：30〜50mL/min）の腎機能低下者（6例）ではAUCτおよびCmaxは腎機能が正常な被験者と比較してそれぞれ約5および1.5倍上昇しました。
正常腎機能群と中等度腎機能低下群のSBECD 薬物動態パラメータ
a）Cmax、AUCτ/AUCｔおよびCLに関しては幾何平均値の比、Tmaxおよびt1/2に関しては算術平均値の差
b）正常群に関してはAUCｔ
－：該当せず NC：算出せず
%CV：変動係数（平均値からのバラツキを表す値）
ファイザー社 社内資料：腎機能障害者における薬物動態、安全性及び忍容性（海外薬物動態試験）［L20050310056］
外国人健康成人に、ボリコナゾール200mg錠またはドライシロップを40mg/mLの経口懸濁液としてボリコナゾール1回200mg1日2回（負荷投与：初日に1回400mg1日2回）を7日間反復投与したときの薬物動態成績において、AUC12とCmaxは、懸濁液ロット1と錠剤の幾何平均値の比の90%信頼区間および懸濁液ロット2と錠剤の幾何平均値の比の90%信頼区間が、ともに同等性の範囲内（80%～125%）にあったことから、懸濁液ロット1および2と錠剤は生物学的に同等であると判断されました。
ドライシロップおよび錠剤反復投与時の薬物動態パラメータ
AUC12：ゼロ時間から12時間までの血漿中濃度‐時間曲線下面積、Cmax：最高血漿中濃度、Tmax：最高血漿中濃度到達時間
錠剤または懸濁液としてボリコナゾールを初日に1回400mgを1日2回経口投与、その後1回200mgを1日2回6日間（第7日目は1回投与）、空腹時に経口投与した。
a. AUC12、Cmaxは調整済み幾何平均値、Tmaxは調整済み算術平均値を示した。
b. AUC12、Cmaxは比（懸濁液／錠剤）、Tmaxは差（懸濁液－錠剤）を算出した。
※：Tmaxは参考パラメータ
■ 対 象：18～45歳、体重60～100kgで、Quetelet指数［体重(kg)／身長(m)2］が18～28の健康成人男性48例
■ 方 法：ブイフェンドドライシロップ懸濁液および200mg錠剤を、1日目は400mg 1日2回、以後6日間は200mg 1日2回反復経口投与した。ただし、最終投与日での投与は1回とした。非盲検、無作為化、3期クロスオーバー、反復投与試験として実施した。
■ 安全性：48例が無作為化され、6例は治験を中止した。ブイフェンド錠剤投与後、1例が治験薬との因果関係を否定できないと判断されたALT濃度の上昇のため中止し、その他の5例は安全性以外の理由により中止した。
ファイザー（株）社内資料：ドライシロップと錠剤の生物学的同等性［L20140815039］
外国人健康成人（37例）に、高脂肪食（約1,000kcal）を摂った直後にボリコナゾールを錠剤またはドライシロップとして200mg1日2回7日間反復経口投与しました。定常状態におけるCmaxおよびAUCτは空腹時投与と比較し、錠剤ではそれぞれ34%および24%低下し、ドライシロップではそれぞれ58%および37%低下しました。Tmaxは食事により錠剤では1.4時間遅延し、ドライシロップでは1.5時間遅延しました。
ファイザー社 社内資料：健康成人におけるボリコナゾール反復経口投与時の生物学的同等性及び薬物動態に対する食事の影響の検討（海外薬物動態試験）［L20050310054］
【分布容積（外国人データを含む）】
ボリコナゾールは中等度の脂溶性を有するため、投与後速やかに体内の各組織に広範囲に移行します。
ファイザー社 社内資料：健康成人におけるポピュレーションファーマコキネティクス［L20050310052］
［用法及び用量に関連する注意］
［効能共通］
7.1 注射剤からボリコナゾールの投与を開始した成人患者において、経口投与可能であると医師が判断した場合は、錠剤又はドライシロップに切り替えることができる。
7.2 小児においては、注射剤からボリコナゾールの投与を開始すること。患者の状態に応じて、経口投与可能であると医師が判断した場合に、錠剤又はドライシロップに切り替えることができるが、投与開始から1週間未満で注射剤から経口剤に変更した際の有効性及び安全性は検討されていないため慎重に判断すること。なお、ボリコナゾール注射剤では食道カンジダ症の適応はないため、小児の食道カンジダ症に対する本剤の使用は推奨されない。［16.1.2参照］
＿下線は錠剤・ドライシロップのみ
7.3 腎機能障害のある患者で注射剤の投与ができない成人患者に対しては、錠剤又はドライシロップを使用すること。
7.4 軽度～中等度の肝機能低下（Child Pugh分類クラスA、Bの肝硬変に相当）がある患者では投与初日は通常の初日投与量とし、2日目以降は通常の2日目以降投与量の半量とすること。［9.3.2、15.1.1、16.6.1参照］
〈造血幹細胞移植患者における深在性真菌症の予防〉
7.5 好中球数が500/mm3以上に回復する、又は免疫抑制剤の投与終了など、適切な時期に投与を終了すること。臨床試験において、180日を超えた投与の有効性及び安全性は検討されていない。
【特定の背景を有する患者に関する注意】（抜粋）
9.3 肝機能障害患者
9.3.1 重度の肝機能低下（Child Pugh分類クラスCの肝硬変に相当）のある患者
定期的に検査を行うなど観察を十分に行うこと。薬物動態、安全性は検討されていない。
9.3.2 軽度～中等度の肝機能低下（Child Pugh分類クラスA、Bの肝硬変に相当）のある患者
［7.4、16.6.1参照］
［注射剤］
9.2 腎機能障害患者
9.2.1 重度の腎機能障害のある患者（クレアチニンクリアランス＜30mL/min）
治療上やむを得ないと判断される場合を除き、注射剤は投与しない。経口剤の投与を考慮すること。腎排泄である注射剤の添加剤SBECDの蓄積により腎機能障害が悪化するおそれがある。
9.2.2 中等度の腎機能障害のある患者（クレアチニンクリアランス30mL/min～50mL/min）
注射剤投与は治療上の有益性が危険性を上回る場合のみとし、血清クレアチニン値を観察し、上昇が認められた場合には錠剤又はドライシロップへの切り替えを考慮すること。腎排泄である注射剤の添加剤SBECDの蓄積により腎機能障害が悪化するおそれがある。［16.6.2参照］
ブイフェンドⓇ200mg静注用 電子添文：2022年11月改訂（第3版）
ブイフェンドⓇ錠50mg・200mg 電子添文：2022年11月改訂（第3版）
ブイフェンドⓇドライシロップ2800mg 電子添文：2022年11月改訂（第3版）
本コンテンツは、日本国内の医療・医薬関係者を対象に、日本国内で医療用医薬品を適正にご使用いただくため、日本国内の承認に基づき作成されています。日本の医療機関・医療提供施設等に所属し、医療行為に携っている方を対象としており、日本国外の医療関係者、一般の方に対する情報提供を目的としたものではない事をご了承ください。
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