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VYNDAQEL (tafamidis) 61 mg is indicated for the treatment of wild-type or hereditary transthyretin amyloidosis in adult patients with cardiomyopathy (ATTR-CM). VYNDAQEL (tafamidis meglumine) 20 mg is indicated for the treatment of transthyretin amyloidosis in adult patients with stage 1 symptomatic polyneuropathy (ATTR-PN) to delay peripheral neurologic impairment. [INDICATION TO BE UPDATED BY LOCAL MARKET.]
「禁忌を含む注意事項等情報」等は電子添文をご参照ください。
ビンダケル®は国際共同第Ⅲ相臨床試験：B3461028試験の成績を基に承認されました。以後の臨床試験には、ビンダケル®のトランスサイレチン型心アミロイドーシス（ATTR-CM）に対する用法及び用量について、本邦における承認外の成績を含みます。
1）社内資料（承認時評価資料）：トランスサイレチン型心アミロイドーシス患者を対象とした国際共同試験（2019年3月26日承認、CTD2.7.3.2）
試験デザイン
無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多施設国際共同、3群、並行群間、検証試験
方法
ATTR-CM患者を2：1：2の割合で無作為に割り付け（ビンダケル®80mg群、ビンダケル®20mg群、プラセボ群）、ビンダケル®80mg、ビンダケル®20mgもしくはプラセボを1日1回最長30ヵ月間投与し、比較検討した。
評価項目
【主要評価項目】
【その他の副次評価項目】
解析方法
【主要評価項目】
〔主解析（検証項目）〕
【その他の副次評価項目】
〔副次的解析〕
ビンダケル®併合群†はプラセボ群と比較して、［死因を問わない死亡＊及び心血管事象に関連する入院頻度を組み合わせた評価項目］を有意に抑制し、優越性が検証されました（p=0.0006、Finkelstein-Schoenfeld法）。
両側検定、有意水準0.05
†ビンダケルⓇ80mg群とビンダケルⓇ20mg群の併合群。
＊心臓移植及び人工心臓の埋め込みによる中止症例は死因を問わない死亡に含む。
ビンダケル®併合群†はプラセボ群と比較して、死因を問わない死亡＊を有意に抑制し、30.2％の死亡リスク低下が認められました〔p=0.0259（名目上のp値）、Cox比例ハザードモデル〕。
治験薬との因果関係が否定されなかった有害事象の発現率はビンダケルⓇ80mg群で44.9％（79/176例）、ビンダケルⓇ20mg群で38.6％（34/88例）、プラセボ群で50.8％（90/177例）でした 。
治験薬との因果関係が否定されなかった主な有害事象は、ビンダケルⓇ80mg群で下痢14例（8.0％）、悪心10例（5.7％）、尿路感染4例（2.3％）等、ビンダケルⓇ20mg群で尿路感染5例（5.7％）、下痢2例（2.3％）、悪心1例（1.1％）等、プラセボ群で下痢18例（10.2％）、悪心10例（5.6％）、尿路感染8例（4.5％）等でした 。
治験薬との因果関係が否定されなかった死亡は認められませんでした。
治験薬との因果関係が否定されなかった重篤な有害事象は、ビンダケルⓇ80mg群で3例（膵炎、尿路感染、肝機能検査値上昇 各1例）、ビンダケルⓇ20mg群で2例（胃炎、急性腎障害 各1例）、プラセボ群で4例（心室細動、うっ血性心不全・疾患進行、胆嚢腺癌、浮動性めまい・嗜眠・呼吸困難 各1例）でした。
治験薬との因果関係が否定されなかった投与中止に至った有害事象は、ビンダケルⓇ80mg群1例（血中クレアチニン増加）、プラセボ群で3例（心室細動、胆嚢腺癌、浮動性めまい・嗜眠・呼吸困難 各1例）でした 。
ビンダケルⓇの用法及び用量
6. 用法及び用量（抜粋）
〈トランスサイレチン型心アミロイドーシス〉
通常、成人にはタファミジスメグルミンとして1回80mgを1日1回経口投与する。忍容性がない場合は減量できる。
本剤は国際共同第Ⅲ相臨床試験B3461045試験の成績を基に承認されました。長期継続投与試験の一部であるB3461056試験においては、タファミジスメグルミンのトランスサイレチン型心アミロイドーシスに対する用法及び用量について、本邦における承認外の成績を含みます。
2) 社内資料（承認時評価資料）：トランスサイレチン型心アミロイドーシス患者を対象とした国際共同試験（2019年3月26日承認、CTD2.7.3.2）
3) Damy, T. et al.：Eur J Heart Fail 23（2）：277, 2021 本試験はファイザー株式会社の資金提供により行われた。
ファイザー株式会社から助成金、コンサルタント料等を受領した者が含まれる。著者にファイザー株式会社の社員が5名含まれる。
4) Elliott, P. et al.：Circ Heart Fail 15（1）：e008193, 2022 本試験はファイザー株式会社の支援を受けた。
ファイザー株式会社よりコンサルタント料を受領している者が含まれる。著者にファイザー株式会社の社員が4名含まれる。
試験デザイン
無作為化、二重盲検、多施設国際共同、長期継続投与（LTE）試験
方法
本試験ではプロトコルの改訂に伴ってすべての患者をビンマック®61mgに移行した。ATTR-ACT試験及びLTE試験でビンダケル®の投与を継続した患者群（継続群）と、ATTR-ACT試験においてプラセボを投与された後にビンダケル®に切り替えた患者群（切替群）の死因を問わない死亡＊を比較した。
主要評価項目
死因を問わない死亡＊解析方法
ATTR-ACT試験でビンダケル®20mgを投与した被験者は本解析には含まれない。死因を問わない死亡＊の群間差は治療、遺伝子型（ATTRwtまたはATTRv）及びベースライン時のNYHA心機能分類（Ⅰ・Ⅱ度、Ⅲ度）を用いたCox比例ハザードモデルによって評価された（有意水準0.05）。外挿されたプラセボ群は、ATTR-ACT試験でプラセボ治療を受けた患者のデータを基にガンマモデルを用いて推定した。
データカットオフ日
2020年3月20日継続群は切替群と比較して、全死亡のリスクを41％有意に低下させました〔p<0.001（名目上のp値）、Cox比例ハザードモデル〕。
有意水準0.05
N/E：non estimable
※本分析では継続群と切替群の比較を目的としているため、ATTR-ACT試験においてビンダケル®20mgを投与した患者群のデータについては示さない。
＊心臓移植及び人工心臓の埋め込みによる中止症例は死因を問わない死亡に含む。
ATTR-CMの早期診断とビンダケル®による早期治療の意義、長期†の治療効果が認められました（†継続群中央値58.5ヵ月）。
ビンダケル併合群†のプラセボ群と比較した死因を問わない死亡＊及び心血管事象に関連する入院頻度を組み合わせた評価項目について、NYHA心機能分類Ⅰ・Ⅱ度の集団では有意差が認められましたが、Ⅲ度の集団では有意差は認められませんでした
†ビンダケル80mg群とビンダケル20mg群の併合群。 ＊ 心臓移植および人工心臓の埋め込みによる中止症例は死因を問わない死亡に含む。
有害事象は96.3％（158/164例）に認められ、主な有害事象は転倒31.1％（51/164例）、心不全19.5％（32/164例）、心房細動、胸水、急性腎障害 各18.9％（31/164例）等でした。なお、本試験における死亡例数と発現率、主な死因、重篤な有害事象の発現例数と発現率、主な事象名、投与中止に至った有害事象の発現例数と発現率、主な事象名は原著論文に記載がなく、原著論文で記載された安全性以外の集計は行われておりません。
ビンダケルⓇの用法及び用量、用法及び用量に関連する注意
6. 用法及び用量 （抜粋）
〈トランスサイレチン型心アミロイドーシス〉
通常、成人にはタファミジスメグルミンとして1回80mgを1日1回経口投与する。忍容性がない場合は減量できる。
7. 用法及び用量に関連する注意 （抜粋）
7.4 本剤からタファミジス遊離酸61mgを含有する製剤に切り替える場合、タファミジスメグルミン80mgを投与している患者又はタファミジスメグルミン80mgの投与が必要な患者に限りタファミジス遊離酸61mgを含有する製剤1カプセルに切り替えることができる。
ビンマック®の用法及び用量、用法及び用量に関連する注意
6. 用法及び用量
通常、成人にはタファミジスとして1回61mgを1日1回経口投与する。
7. 用法及び用量に関連する注意 （抜粋）
7.3 タファミジスメグルミン20mgを含有する製剤から本剤に切り替える場合、タファミジスメグルミン80mgを投与している患者又はタファミジスメグルミン80mgの投与が必要な患者に限り本剤1カプセルに切り替えることができる。
本研究はATTR-CMの経過を確認することを目的としており、臨床試験の補完及び適正使用推進のため本研究結果を提示しています。一部承認外の用法及び用量が含まれる結果ですが、承認外使用を推奨するものではありません。
5）Garcia-Pavia P, et al：J Card Fail. S1071-9164(24)：00222-7, 2024 本試験はファイザー株式会社の資金提供により行われた。
本論文の著者のうち3名は、ファイザー株式会社の社員である。著者にファイザー株式会社よりコンサルタント料、研究助成金、教育支援、助成金、個人報酬を受領している者が含まれる。
6) Clinical Traials.gov (NCT00628745)(https://clinicaltrials.gov/study/NCT00628745)
(2024年10月閲覧)
方法
対象患者のTHAOSレジストリデータを用い、タファミジスの投与有無別に、全生存率を推定した。
評価項目
タファミジスの投与有無別にみた全生存率
解析方法
Kaplan-Meier曲線を用いて42ヵ月時までの生存率を示し、30ヵ月時と42ヵ月時の全生存率を推定し、両側95％CIを示した。フォローアップ最終日、最終投与日（タファミジス投与群）、試験中止日、他の臨床試験への参加があった場合は他の臨床試験への参加日を打ち切り日とした。TTR遺伝子型（変異型、野生型）、THAOSレジストリ登録時期（2019年前後）、投与量（タファミジスメグルミン80mg/遊離酸61mgのみ）により感度分析を行った。米国のタファミジス未投与群99例において、タファミジス投与の有無が不明であったため、投与状況不明の99例を除いた感度分析を行った。安全性は、タファミジス投与開始からフォローアップ終了まで前向きにデータを収集した。なお、フォローアップの期間は、タファミジス投与最終から28日以上とした。ビンダケル併合群†のプラセボ群と比較した死因を問わない死亡＊及び心血管事象に関連する入院頻度を組み合わせた評価項目について、NYHA心機能分類Ⅰ・Ⅱ度の集団では有意差が認められましたが、Ⅲ度の集団では有意差は認められませんでした
†ビンダケル80mg群とビンダケル20mg群の併合群。 ＊ 心臓移植および人工心臓の埋め込みによる中止症例は死因を問わない死亡に含む。
本研究はATTR-CMの経過を確認することを目的としており、臨床試験の補完及び適正使用推進のため本研究結果を提示しています。一部承認外の用法及び用量が含まれる結果ですが、承認外使用を推奨するものではありません。
タファミジス投与群※とタファミジス未投与群の全生存率
タファミジス投与群の生存率は、タファミジス未投与群よりも高い傾向がみられました（探索的な解析）。
〔ATTRwtの場合〕
〔ATTRvの場合〕
平成31年3月26日付 「医薬品医療機器等法上の効能・効果等の変更に伴う留意事項の一部改正等について」（保医発0326第1号）
本解析は、世界規模のTHAOSレジストリのデータのうち、ATTR-CM患者1,441例のデータを用いてタファミジス投与について調査しました。
ATTR-CMの早期診断・治療の重要性が示されたATTR-ACT試験・LTE試験を支持する結果が得られました。
タファミジス投与群は未投与群と比べて生存率が高い傾向が見られました。
タファミジス投与30ヵ月時の生存率は、ATTR-ACT試験では70.5％、本解析では84.4％でした。
本研究の有害事象の発現率は、タファミジス投与群27.4％（161例/587例）でした。
ATTR-ACT試験の治験薬との因果関係が否定されなかった有害事象の発現率は、ビンダケル®80mg群44.9％、ビンダケル®20mg群38.6％でした。
ATTR-ACT試験で確認された副作用以外の新たな副作用は確認されませんでした。
注) ATTR-ACT試験およびTHAOS ATTR-CM Survival解析は、承認外用量の結果を含みます。
ビンダケル®の用法及び用量、用法及び用量に関連する注意
6. 用法及び用量 （抜粋）
〈トランスサイレチン型心アミロイドーシス〉
通常、成人にはタファミジスメグルミンとして1回80mgを1日1回経口投与する。忍容性がない場合は減量できる。
7. 用法及び用量に関連する注意 （抜粋）
7.4 本剤からタファミジス遊離酸61mgを含有する製剤に切り替える場合、タファミジスメグルミン80mgを投与している患者又はタファミジスメグルミン80mgの投与が必要な患者に限りタファミジス遊離酸61mgを含有する製剤1カプセルに切り替えることができる。
ビンマック®の用法及び用量、用法及び用量に関連する注意
6. 用法及び用量
通常、成人にはタファミジスとして1回61mgを1日1回経口投与する。
7.用法及び用量に関連する注意 （抜粋）
7.3 タファミジスメグルミン20mgを含有する製剤から本剤に切り替える場合、タファミジスメグルミン80mgを投与している患者又はタファミジスメグルミン80mgの投与が必要な患者に限り本剤1カプセルに切り替えることができる。
本コンテンツは、日本国内の医療・医薬関係者を対象に、日本国内で医療用医薬品を適正にご使用いただくため、日本国内の承認に基づき作成されています。日本の医療機関・医療提供施設等に所属し、医療行為に携っている方を対象としており、日本国外の医療関係者、一般の方に対する情報提供を目的としたものではない事をご了承ください。
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