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ゼルヤンツの臨床試験プログラムにおける9.2年の安全性併合解析

安全性併合解析 Overallコホート

「警告・禁忌を含む注意事項等情報」等については製品情報(電子添文等)をご参照ください。

試験概要試験デザインと被験者の流れ1,2)

国内データを含む海外データ

ゼルヤンツの臨床試験における安全性併合解析は下記のコホートを対象に行われた。

Overallコホートには、RIVETING試験の最終データ(最終データカットオフ:2022年4月18日、投与期間最長9.2年)が含まれる。Overall+PⅢb/Ⅳ[2020]コホートには、OCTAVE Open試験の最終データ(最終データカットオフ:2020年8月24日)とRIVETING試験の中間データ(中間データカットオフ:2020年2月20日、投与期間最長7.8年)が含まれる。最終的な有効性の評価は第8週目もしくは第52週目に行われ、試験は9週間もしくは53週間行われた。OCTAVE Induction試験1及び2の臨床効果は、合計Mayoスコアがベースライン時から3点以上かつ30%以上減少し、さらに、直腸出血サブスコアが1点以上減少、または、直腸出血サブスコア絶対値が0または1点であることと定義した。治療不成功は、最低8週間の治療後に合計MayoスコアがOCTAVE Sustain試験のベースライン時から3点以上増加、さらに、直腸出血及び内視鏡サブスコアが1点以上増加した場合と定義した。寛解は、合計Mayoスコアが2点以下、かつ、個々のサブスコアが1点を超えておらず、さらに、直腸出血のサブスコアが0点である場合と定義した。RIVETING試験に参加した被験者は、OCTAVE Open試験でゼルヤンツ10mg1日2回投与を2年以上続けて投与され、ベースラインの6カ月以上前から安定した寛解状態にあり、ベースラインの4週間以上前から潰瘍性大腸炎に対してコルチコステロイドを投与されていない患者であった。RIVETING試験では、有効性は30カ月目まで、安全性は42カ月目まで評価した。

レスポンダー:臨床反応の基準に合致した被験者;ノンレスポンダー:臨床反応の基準に合致しなかった被験者;N:各治療群の総患者数

Copyright © 2024 United European Gastroenterology.
Reproduced with permission of John Wiley & Sons Inc.

1)Sandborn,W.J.et al.:J Crohns Colitis 17(3):338-351,2023
2)Winthrop,K.L.et al.:Inflamm Bowel Dis 24(10):2258,2018 よりCC BY-NC ライセンスに従って作図
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

Panés, J. et al.:United European Gastroenterol J. 2024 May 22. doi:10.1002/ueg2.12584. Online ahead of print.
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

試験概要

第Ⅱ相、第Ⅲ相、第Ⅲb/Ⅳ相国際共同試験の安全性併合解析

目的

潰瘍性大腸炎患者を対象としたゼルヤンツの最長9.2年間の国際共同臨床試験で得られた安全性データを統合的に検討する。

対象
第Ⅱ相寛解導入試験(1063試験)、第Ⅲ相寛解導入試験OCTAVE Induction 1(1094試験)及びOCTAVE Induction 2(1095試験)、第Ⅲ相寛解維持試験OCTAVE Sustain(1096試験)、第Ⅲ相長期非盲検試験OCTAVE Open(1139試験)、第Ⅲb/Ⅳ相試験RIVETINGに参加した潰瘍性大腸炎患者 計1,157例

方法
本解析では、Overallコホート(Inductionコホート、Maintenanceコホートを含む)とRIVETING試験の対象患者からなるOverall+PⅢb/Ⅳコホートにおける安全性データを解析した。
各コホートの対象は次のとおりである。

Inductionコホート:1063試験、1094試験、1095試験でゼルヤンツ10mg1日2回またはプラセボを8週間投与した症例Maintenanceコホート:1096試験でゼルヤンツ5mg1日2回、10mg1日2回、プラセボのいずれかを52週間投与した症例Overall+PⅢb/Ⅳコホート[2020]:OCTAVE Open試験の最終データ(最終データカットオフ:2020年8月24日)とRIVETING試験の中間データ(中間データカットオフ:2020年2月20日、投与期間最長7.8年)でゼルヤンツ5mgまたは10mg1日2回を1回以上投与した症例Overallコホート:RIVETING試験の最終データ(最終データカットオフ:2022年4月18日、投与期間最長9.2年)でゼルヤンツ5mgまたは10mg1日2回を1回以上投与した症例

Overallコホートにおいては、有害事象、重篤な有害事象、ならびに有害事象による投与中止の割合を算出した。特に注目すべき有害事象は、重篤な感染症、帯状疱疹(非重篤及び重篤)、日和見感染症、悪性腫瘍(NMSCを除く)、NMSC、MACE、VTE(深部静脈塞栓症、肺塞栓症を含む)及び消化管穿孔であった。日和見感染、悪性腫瘍、MACE、VTE、消化管穿孔の可能性については、盲検化された独立判定委員会で検討された。
重篤な感染症(重篤な有害事象に分類される感染症、非経口抗菌剤療法もしくは入院を必要とする感染症)を発症した患者は試験を中止して適切なフォローアップを受けた。播種性もしくは多発性帯状疱疹は「日和見感染を含む帯状疱疹」と定義した。

安全性の評価項目
有害事象、重篤な有害事象、ならびに有害事象による投与中止の発現割合

解析計画
Overallコホートは、ゼルヤンツの主要用量に基づいて分類された。主要用量ゼルヤンツ5mgおよび10mg1日2回群は、それぞれゼルヤンツの1日平均総投与量が15mg未満および15mg以上と定義された。
死亡および注目すべき有害事象については、すべてのコホートにおいて正確ポアソン法を用いて、95%CIの割合および発生率(IR;曝露期間100人年あたり事象を発現した患者数)を算出した。

リミテーション
OverallコホートにおけるIRの用量依存性は完全には評価できなかった。本解析結果の注目すべき有害事象は臨床試験と比較して、同定及び確認が十分ではないことから、実臨床下で報告されていない可能性があった。
本安全性の併合解析には、OCTAVE試験に参加した患者のみが対象であったこと、Overall+PⅢb/Ⅳコホート患者の82.5%がゼルヤンツ10mg1日2回投与されていたため、グループ間の比較には制限があった。

CI(confidence interval):信頼区間;IR(incidence rate):発現率;MACE(major adverse cardiovascular events):
主要心血管イベント;NMSC(non-melanoma skin cancer):非黒色腫皮膚癌;VTE(venous thromboembolic events):静脈血栓塞栓症

※試験概要の詳細は下記の文献で報告されている。
Sandborn,W.J.et al.:J Crohns Colitis 17(3):338-351,2023
Sandborn WJ, et al.:Clin Gastroenterol Hepatol 17(8):1541-1550, 2019
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

Panés, J. et al.:United European Gastroenterol J. 2024 May 22. doi:10.1002/ueg2.12584. Online ahead of print.
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

患者背景各コホートにおける患者背景・疾患特性

国内データを含む海外データ

各治療群の総患者数、SD(standard deviation):標準偏差Inductionコホート、Maintenanceコホート、Overall+PⅢb/Ⅳ[2020]コホートのデータは以前に報告された1,2)。Inductionコホートは第Ⅱ/Ⅲ相導入試験でプラセボまたはゼルヤンツ10mg1日2回を8週間投与された患者、MaintenanceコホートはOCTAVE Sustain試験においてプラセボまたはゼルヤンツ5mgまたは10mg1日2回を52週間投与された患者;Overall+第Ⅲb/Ⅳ相[2020]コホートは、いずれかの第Ⅱ/Ⅲ/OLE試験でゼルヤンツ5mgまたは10mg1日2回を1回以上投与された患者および第Ⅲb/Ⅳ相試験の6カ月間中間解析(2020年2月20日、ゼルヤンツ曝露期間≦7.8年)で構成された。
Overallコホートには、2022年4月18日時点の第Ⅲb/Ⅳ相試験の最終データ(曝露期間9.2年以下)が含まれる。第Ⅱ/Ⅲ相導入試験には当初、ゼルヤンツ15mg1日2回群が含まれていたが、本用量のさらなる検討は中止され、ゼルヤンツ15mg1日2回投与による導入療法を受け、その後第Ⅲ相維持療法またはOLE試験でゼルヤンツ5mg1日2回または10mg1日2回を1回以上投与された患者のみがOverallコホートに含まれた。
ゼルヤンツ15mg1日2回の投与中止は、新たな安全性データまたは既存の安全性データの新たな解釈に基づくものではなく、規制当局から受領したフィードバックに基づくものであった。
IRの95%CIは正確ポアソン分布を用いて算出した。
InductionコホートおよびMaintenanceコホートについては第Ⅲ相導入試験(OCTAVE Induction 1&2試験)のスクリーニング時から、Overall+第Ⅲb/Ⅳ相[2020]およびOverallコホートについてはDay1(ゼルヤンツUC臨床プログラムにおける積極的治療開始)からのデータを示す。Maintenanceコホートでは第Ⅲ相維持試験(OCTAVE Sustain試験)のベースラインから、OverallコホートではDay1(ゼルヤンツUC臨床プログラムにおける積極的治療開始)からのデータを示す。Overall+第Ⅲb/Ⅳ相[2020]コホートについては、主要用量ゼルヤンツ10mg1日2回群およびゼルヤンツ投与群全体についてそれぞれN=953およびN=1155、Overallコホートについては、主要用量ゼルヤンツ10mg1日2回群およびゼルヤンツ投与群全体についてそれぞれN=936およびN=1155であった。データはOCTAVE Induction 1&2試験のベースライン時; Overall+第Ⅲb/Ⅳ相[2020]コホートでは、主要用量ゼルヤンツ10mg1日2回群およびトファシチニブ投与群全体でそれぞれN=922およびN=1124;Overallコホートでは、主要用量ゼルヤンツ10mg1日2回群およびゼルヤンツ投与群全体でそれぞれN=905およびN=1124(第Ⅱ相を除く)。

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Reproduced with permission of John Wiley & Sons Inc.

1)Sandborn,W.J.et al.:J Crohns Colitis 17(3):338-351,2023
2)Sandborn WJ, et al.:Clin Gastroenterol Hepatol 17(8):1541-1550, 2019
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Panés, J. et al.:United European Gastroenterol J. 2024 May 22. doi:10.1002/ueg2.12584. Online ahead of print.
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安全性 1. 安全性Loading 2. 死亡及び重篤な感染症の発現割合と発現率(各コホート別)Loading 3. 帯状疱疹の発現割合と発現率(各コホート別)Loading 4. ⽇和⾒感染症及び日和見感染を含む帯状疱疹の発現割合と発現率(各コホート別)Loading 5. NMSCを除く悪性腫瘍及びNMSCの発現割合と発現率(各コホート別)Loading 6. MACE及び深部静脈⾎栓塞栓症の発現割合と発現率(各コホート別)Loading 7. 肺塞栓症及び消化管穿孔の発現割合と発現率(各コホート別)Loading1. 安全性

国内データを含む海外データ

本解析全体では85.9%(994/1,157例)に有害事象、22.0%(254/1,157例)に重篤な有害事象が認められた。
有害事象は、Inductionコホート(8週間)でゼルヤンツ10mg1日2回群54.9%(515/938例)、プラセボ群55.0%(155/282例)、Maintenanceコホート(52週間)でゼルヤンツ5mg1日2回群72.2%(143/198例)、ゼルヤンツ10mg1日2回群79.6%(156/196例)、プラセボ群75.3%(149/198例)、Overall+第Ⅲb/Ⅳ相コホート(7.8年以下)でゼルヤンツ5mg1日2回群93.6%(189/202例)、ゼルヤンツ10mg1日2回群84.1%(803/955例)、Overallコホート(9.2年以下)でゼルヤンツ5mg1日2回群93.6%(205/219例)、ゼルヤンツ10mg1日2回群84.1%(789/938例)であった。
重篤な有害事象は、Inductionコホート(8週間)でゼルヤンツ10mg1日2回群3.8%(36/938例)、プラセボ群6.4%(18/282例)、Maintenanceコホート(52週間)でゼルヤンツ5mg1日2回群5.1%(10/198例)、ゼルヤンツ10mg1日2回群5.6%(11/196例)、プラセボ群6.6%(13/198例)、Overall+第Ⅲb/Ⅳ相コホート(7.8年以下)でゼルヤンツ5mg1日2回群21.8%(44/202例)、ゼルヤンツ10mg1日2回群20.9%(200/955例)、Overallコホート(9.2年以下)でゼルヤンツ5mg1日2回群21.0%(46/219例)、ゼルヤンツ10mg1日2回群22.2%(208/938例)であった。
死亡は8例報告された(IR[95%CI]、0.24[0.10-0.48])。内訳は、心停止[肺癌を合併]、大動脈解離、肝血管肉腫、急性骨髄性白血病、PE[腹膜に転移した胆管癌を合併]、悪性黒色腫、転移性腺癌、COVID-19肺炎/呼吸不全が各1例で、すべて主要用量ゼルヤンツ10mg1日2回群の患者であった。
主な有害事象および重篤な有害事象の事象名と投与中止に至った有害事象の発現率及び事象名は文献中に記載がなく、ファイザー社内でも文献で記載された安全性以外の集計は行われていなかった。

1)Sandborn,W.J.et al.:J Crohns Colitis 17(3):338-351,2023
2)Sandborn WJ, et al.:Clin Gastroenterol Hepatol 17(8):1541-1550, 2019
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Panés, J. et al.:United European Gastroenterol J. 2024 May 22. doi:10.1002/ueg2.12584. Online ahead of print.
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2. 死亡及び重篤な感染症の発現割合と発現率(各コホート別)

国内データを含む海外データ

CI(confidence interval):信頼区間;IR(incidence rate):発現率(100 人年あたり事象を発現した患者数として算出); n:指定されたカテゴリーの事象を発現した患者数

Maintenanceコホートのデータは以前に報告された1,2)。MaintenanceコホートはOCTAVE Sustain試験においてプラセボまたはゼルヤンツ5mgまたは10mg1日2回を52週間投与された患者で構成された。Overallコホートは、第Ⅱ相/第Ⅲ相/OLE試験のいずれかの試験でゼルヤンツ5mgまたは10mg1日2回投与を1回以上投与された患者と第Ⅲb相/第Ⅳ相試験において曝露期間9.2年以下(2022年4月18日時点、最終データ)の患者から構成された。
IRの95%CIは正確ポアソン分布を用いて算出した。

Maintenanceコホートでは、最終投与後28日を超えて発生した事象を除外し、Overallコホートでは28日のリスク期間外の事象を含めた。最終投与後28日を超えて発生した事象は除外した。入院または非経口抗菌薬を必要とした、または重篤な有害事象として分類される基準を満たした感染症有害事象と定義した。

安全性
本解析全体では85.9%(994/1,157例)に有害事象、22.0%(254/1,157例)に重篤な有害事象が認められた。

有害事象は、Inductionコホート(8週間)でゼルヤンツ10mg1日2回群54.9%(515/938例)、プラセボ群55.0%(155/282例)、Maintenanceコホート(52週間)でゼルヤンツ5mg1日2回群72.2%(143/198例)、ゼルヤンツ10mg1日2回群79.6%(156/196例)、プラセボ群75.3%(149/198例)、Overall+第Ⅲb/Ⅳ相コホート(7.8年以下)でゼルヤンツ5mg1日2回群93.6%(189/202例)、ゼルヤンツ10mg1日2回群84.1%(803/955例)、Overallコホート(9.2年以下)でゼルヤンツ5mg1日2回群93.6%(205/219例)、ゼルヤンツ10mg1日2回群84.1%(789/938例)であった。重篤な有害事象は、Inductionコホート(8週間)でゼルヤンツ10mg1日2回群3.8%(36/938例)、プラセボ群6.4%(18/282例)、Maintenanceコホート(52週間)でゼルヤンツ5mg1日2回群5.1%(10/198例)、ゼルヤンツ10mg1日2回群5.6%(11/196例)、プラセボ群6.6%(13/198例)、Overall+第Ⅲb/Ⅳ相コホート(7.8年以下)でゼルヤンツ5mg1日2回群21.8%(44/202例)、ゼルヤンツ10mg1日2回群20.9%(200/955例)、Overallコホート(9.2年以下)でゼルヤンツ5mg1日2回群21.0%(46/219例)、ゼルヤンツ10mg1日2回群22.2%(208/938例)であった。死亡は8例報告された(IR[95%CI]、0.24[0.10-0.48])。内訳は、心停止[肺癌を合併]、大動脈解離、肝血管肉腫、急性骨髄性白血病、PE[腹膜に転移した胆管癌を合併]、悪性黒色腫、転移性腺癌、COVID-19肺炎/呼吸不全が各1例で、すべて主要用量ゼルヤンツ10mg1日2回群の患者であった。主な有害事象および重篤な有害事象の事象名と投与中止に至った有害事象の発現率及び事象名は文献中に記載がなく、ファイザー社内でも文献で記載された安全性以外の集計は行われていなかった。

Copyright © 2024 United European Gastroenterology.
Reproduced with permission of John Wiley & Sons Inc.

1)Sandborn,W.J.et al.:J Crohns Colitis 17(3):338-351,2023
2)Sandborn WJ, et al.:Clin Gastroenterol Hepatol 17(8):1541-1550, 2019
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

Panés, J. et al.:United European Gastroenterol J. 2024 May 22. doi:10.1002/ueg2.12584. Online ahead of print.
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3. 帯状疱疹の発現割合と発現率(各コホート別)

国内データを含む海外データ

CI(confidence interval):信頼区間;IR(incidence rate):発現率(100 人年あたり事象を発現した患者数として算出); n:指定されたカテゴリーの事象を発現した患者数

Maintenanceコホートのデータは以前に報告された1,2)。MaintenanceコホートはOCTAVE Sustain試験においてプラセボまたはゼルヤンツ5mgまたは10mg1日2回を52週間投与された患者で構成された。Overallコホートは、第Ⅱ相/第Ⅲ相/OLE試験のいずれかの試験でゼルヤンツ5mgまたは10mg1日2回投与を1回以上投与された患者と第Ⅲb相/第Ⅳ相試験において曝露期間9.2年以下(2022年4月18日時点、最終データ)の患者から構成された。
IRの95%CIは正確ポアソン分布を用いて算出した。

最終投与後28日を超えて発生した事象は除外した。Maintenanceコホートにおける帯状疱疹の発現率(曝露期間100人年あたりの事象発現患者数)は、ゼルヤンツ5mg1日2回群でプラセボに対して数値的に高く、ゼルヤンツ10mg1日2回群でプラセボに対して統計学的有意に高いことが示された。

安全性
本解析全体では85.9%(994/1,157例)に有害事象、22.0%(254/1,157例)に重篤な有害事象が認められた。

有害事象は、Inductionコホート(8週間)でゼルヤンツ10mg1日2回群54.9%(515/938例)、プラセボ群55.0%(155/282例)、Maintenanceコホート(52週間)でゼルヤンツ5mg1日2回群72.2%(143/198例)、ゼルヤンツ10mg1日2回群79.6%(156/196例)、プラセボ群75.3%(149/198例)、Overall+第Ⅲb/Ⅳ相コホート(7.8年以下)でゼルヤンツ5mg1日2回群93.6%(189/202例)、ゼルヤンツ10mg1日2回群84.1%(803/955例)、Overallコホート(9.2年以下)でゼルヤンツ5mg1日2回群93.6%(205/219例)、ゼルヤンツ10mg1日2回群84.1%(789/938例)であった。重篤な有害事象は、Inductionコホート(8週間)でゼルヤンツ10mg1日2回群3.8%(36/938例)、プラセボ群6.4%(18/282例)、Maintenanceコホート(52週間)でゼルヤンツ5mg1日2回群5.1%(10/198例)、ゼルヤンツ10mg1日2回群5.6%(11/196例)、プラセボ群6.6%(13/198例)、Overall+第Ⅲb/Ⅳ相コホート(7.8年以下)でゼルヤンツ5mg1日2回群21.8%(44/202例)、ゼルヤンツ10mg1日2回群20.9%(200/955例)、Overallコホート(9.2年以下)でゼルヤンツ5mg1日2回群21.0%(46/219例)、ゼルヤンツ10mg1日2回群22.2%(208/938例)であった。死亡は8例報告された(IR[95%CI]、0.24[0.10-0.48])。内訳は、心停止[肺癌を合併]、大動脈解離、肝血管肉腫、急性骨髄性白血病、PE[腹膜に転移した胆管癌を合併]、悪性黒色腫、転移性腺癌、COVID-19肺炎/呼吸不全が各1例で、すべて主要用量ゼルヤンツ10mg1日2回群の患者であった。主な有害事象および重篤な有害事象の事象名と投与中止に至った有害事象の発現率及び事象名は文献中に記載がなく、ファイザー社内でも文献で記載された安全性以外の集計は行われていなかった。

Copyright © 2024 United European Gastroenterology.
Reproduced with permission of John Wiley & Sons Inc.

1)Sandborn,W.J.et al.:J Crohns Colitis 17(3):338-351,2023
2)Sandborn WJ, et al.:Clin Gastroenterol Hepatol 17(8):1541-1550, 2019
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

Panés, J. et al.:United European Gastroenterol J. 2024 May 22. doi:10.1002/ueg2.12584. Online ahead of print.
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4. ⽇和⾒感染症及び日和見感染を含む帯状疱疹の発現割合と発現率(各コホート別)

国内データを含む海外データ

CI(confidence interval):信頼区間;IR(incidence rate):発現率(100 人年あたり事象を発現した患者数として算出); n:指定されたカテゴリーの事象を発現した患者数

Maintenanceコホートのデータは以前に報告された1,2)。MaintenanceコホートはOCTAVE Sustain試験においてプラセボまたはゼルヤンツ5mgまたは10mg1日2回を52週間投与された患者で構成された。Overallコホートは、第Ⅱ相/第Ⅲ相/OLE試験のいずれかの試験でゼルヤンツ5mgまたは10mg1日2回投与を1回以上投与された患者と第Ⅲb相/第Ⅳ相試験において曝露期間9.2年以下(2022年4月18日時点、最終データ)の患者から構成された。
IRの95%CIは正確ポアソン分布を用いて算出した。

最終投与後28日を超えて発現した事象は除外した。OCTAVE Induction 1&2試験のベースライン時からのデータを示す。Overallコホートでは主要用量ゼルヤンツ10mg1日2回群およびゼルヤンツ投与群全体でそれぞれN=905およびN=1124(第Ⅱ相を除く)。判定された事象結核および隣接する2つのデルマトームを有する帯状疱疹を除く。播種性または多デルマトーム性帯状疱疹事象は日和見感染を含む帯状疱疹とみなした。

安全性
本解析全体では85.9%(994/1,157例)に有害事象、22.0%(254/1,157例)に重篤な有害事象が認められた。

有害事象は、Inductionコホート(8週間)でゼルヤンツ10mg1日2回群54.9%(515/938例)、プラセボ群55.0%(155/282例)、Maintenanceコホート(52週間)でゼルヤンツ5mg1日2回群72.2%(143/198例)、ゼルヤンツ10mg1日2回群79.6%(156/196例)、プラセボ群75.3%(149/198例)、Overall+第Ⅲb/Ⅳ相コホート(7.8年以下)でゼルヤンツ5mg1日2回群93.6%(189/202例)、ゼルヤンツ10mg1日2回群84.1%(803/955例)、Overallコホート(9.2年以下)でゼルヤンツ5mg1日2回群93.6%(205/219例)、ゼルヤンツ10mg1日2回群84.1%(789/938例)であった。重篤な有害事象は、Inductionコホート(8週間)でゼルヤンツ10mg1日2回群3.8%(36/938例)、プラセボ群6.4%(18/282例)、Maintenanceコホート(52週間)でゼルヤンツ5mg1日2回群5.1%(10/198例)、ゼルヤンツ10mg1日2回群5.6%(11/196例)、プラセボ群6.6%(13/198例)、Overall+第Ⅲb/Ⅳ相コホート(7.8年以下)でゼルヤンツ5mg1日2回群21.8%(44/202例)、ゼルヤンツ10mg1日2回群20.9%(200/955例)、Overallコホート(9.2年以下)でゼルヤンツ5mg1日2回群21.0%(46/219例)、ゼルヤンツ10mg1日2回群22.2%(208/938例)であった。死亡は8例報告された(IR[95%CI]、0.24[0.10-0.48])。内訳は、心停止[肺癌を合併]、大動脈解離、肝血管肉腫、急性骨髄性白血病、PE[腹膜に転移した胆管癌を合併]、悪性黒色腫、転移性腺癌、COVID-19肺炎/呼吸不全が各1例で、すべて主要用量ゼルヤンツ10mg1日2回群の患者であった。主な有害事象および重篤な有害事象の事象名と投与中止に至った有害事象の発現率及び事象名は文献中に記載がなく、ファイザー社内でも文献で記載された安全性以外の集計は行われていなかった。

Copyright © 2024 United European Gastroenterology.
Reproduced with permission of John Wiley & Sons Inc.

1)Sandborn,W.J.et al.:J Crohns Colitis 17(3):338-351,2023
2)Sandborn WJ, et al.:Clin Gastroenterol Hepatol 17(8):1541-1550, 2019
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

Panés, J. et al.:United European Gastroenterol J. 2024 May 22. doi:10.1002/ueg2.12584. Online ahead of print.
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

5. NMSCを除く悪性腫瘍及びNMSCの発現割合と発現率(各コホート別)

国内データを含む海外データ

CI(confidence interval):信頼区間;IR(incidence rate):発現率(100 人年あたり事象を発現した患者数として算出); n:指定されたカテゴリーの事象を発現した患者数;NMSC(non-melanoma skin cancer):非黒色腫皮膚癌

Maintenanceコホートのデータは以前に報告された1,2)。MaintenanceコホートはOCTAVE Sustain試験においてプラセボまたはゼルヤンツ5mgまたは10mg1日2回を52週間投与された患者で構成された。Overallコホートは、第Ⅱ相/第Ⅲ相/OLE試験のいずれかの試験でゼルヤンツ5mgまたは10mg1日2回投与を1回以上投与された患者と第Ⅲb相/第Ⅳ相試験において曝露期間9.2年以下(2022年4月18日時点、最終データ)の患者から構成された。
IRの95%CIは正確ポアソン分布を用いて算出した。

Overallコホートでは、主要用量ゼルヤンツ10mg1日2回群およびゼルヤンツ投与群全体でそれぞれN=905およびN=1124であった(第Ⅱ相を除く)。Maintenanceコホートでは、最終投与後28日を超えて発生した事象を除外し、Overallコホートでは、28日のリスク期間外の事象を含めた。判定された事象

安全性
本解析全体では85.9%(994/1,157例)に有害事象、22.0%(254/1,157例)に重篤な有害事象が認められた。

有害事象は、Inductionコホート(8週間)でゼルヤンツ10mg1日2回群54.9%(515/938例)、プラセボ群55.0%(155/282例)、Maintenanceコホート(52週間)でゼルヤンツ5mg1日2回群72.2%(143/198例)、ゼルヤンツ10mg1日2回群79.6%(156/196例)、プラセボ群75.3%(149/198例)、Overall+第Ⅲb/Ⅳ相コホート(7.8年以下)でゼルヤンツ5mg1日2回群93.6%(189/202例)、ゼルヤンツ10mg1日2回群84.1%(803/955例)、Overallコホート(9.2年以下)でゼルヤンツ5mg1日2回群93.6%(205/219例)、ゼルヤンツ10mg1日2回群84.1%(789/938例)であった。重篤な有害事象は、Inductionコホート(8週間)でゼルヤンツ10mg1日2回群3.8%(36/938例)、プラセボ群6.4%(18/282例)、Maintenanceコホート(52週間)でゼルヤンツ5mg1日2回群5.1%(10/198例)、ゼルヤンツ10mg1日2回群5.6%(11/196例)、プラセボ群6.6%(13/198例)、Overall+第Ⅲb/Ⅳ相コホート(7.8年以下)でゼルヤンツ5mg1日2回群21.8%(44/202例)、ゼルヤンツ10mg1日2回群20.9%(200/955例)、Overallコホート(9.2年以下)でゼルヤンツ5mg1日2回群21.0%(46/219例)、ゼルヤンツ10mg1日2回群22.2%(208/938例)であった。死亡は8例報告された(IR[95%CI]、0.24[0.10-0.48])。内訳は、心停止[肺癌を合併]、大動脈解離、肝血管肉腫、急性骨髄性白血病、PE[腹膜に転移した胆管癌を合併]、悪性黒色腫、転移性腺癌、COVID-19肺炎/呼吸不全が各1例で、すべて主要用量ゼルヤンツ10mg1日2回群の患者であった。主な有害事象および重篤な有害事象の事象名と投与中止に至った有害事象の発現率及び事象名は文献中に記載がなく、ファイザー社内でも文献で記載された安全性以外の集計は行われていなかった。

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1)Sandborn,W.J.et al.:J Crohns Colitis 17(3):338-351,2023
2)Sandborn WJ, et al.:Clin Gastroenterol Hepatol 17(8):1541-1550, 2019
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

Panés, J. et al.:United European Gastroenterol J. 2024 May 22. doi:10.1002/ueg2.12584. Online ahead of print.
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6. MACE及び深部静脈⾎栓塞栓症の発現割合と発現率(各コホート別)

国内データを含む海外データ

CI(confidence interval):信頼区間;IR(incidence rate):発現率(100 人年あたり事象を発現した患者数として算出);MACE(major adverse cardiovascular events):主要心血管イベント; n:指定されたカテゴリーの事象を発現した患者数

Maintenanceコホートのデータは以前に報告された1,2)。MaintenanceコホートはOCTAVE Sustain試験においてプラセボまたはゼルヤンツ5mgまたは10mg1日2回を52週間投与された患者で構成された。Overallコホートは、第Ⅱ相/第Ⅲ相/OLE試験のいずれかの試験でゼルヤンツ5mgまたは10mg1日2回投与を1回以上投与された患者と第Ⅲb相/第Ⅳ相試験において曝露期間9.2年以下(2022年4月18日時点、最終データ)の患者から構成された。
IRの95%CIは正確ポアソン分布を用いて算出した。

Overallコホートでは、主要用量ゼルヤンツ10mg1日2回群およびゼルヤンツ投与群全体でそれぞれN=905およびN=1124であった(第Ⅱ相を除く)。Maintenanceコホートでは、最終投与後28日を超えて発生した事象を除外し、Overallコホートでは、28日のリスク期間外の事象を含めた。判定された事象試験薬の最終投与から28日を超えて発生した事象は除外した。

安全性
本解析全体では85.9%(994/1,157例)に有害事象、22.0%(254/1,157例)に重篤な有害事象が認められた。

有害事象は、Inductionコホート(8週間)でゼルヤンツ10mg1日2回群54.9%(515/938例)、プラセボ群55.0%(155/282例)、Maintenanceコホート(52週間)でゼルヤンツ5mg1日2回群72.2%(143/198例)、ゼルヤンツ10mg1日2回群79.6%(156/196例)、プラセボ群75.3%(149/198例)、Overall+第Ⅲb/Ⅳ相コホート(7.8年以下)でゼルヤンツ5mg1日2回群93.6%(189/202例)、ゼルヤンツ10mg1日2回群84.1%(803/955例)、Overallコホート(9.2年以下)でゼルヤンツ5mg1日2回群93.6%(205/219例)、ゼルヤンツ10mg1日2回群84.1%(789/938例)であった。重篤な有害事象は、Inductionコホート(8週間)でゼルヤンツ10mg1日2回群3.8%(36/938例)、プラセボ群6.4%(18/282例)、Maintenanceコホート(52週間)でゼルヤンツ5mg1日2回群5.1%(10/198例)、ゼルヤンツ10mg1日2回群5.6%(11/196例)、プラセボ群6.6%(13/198例)、Overall+第Ⅲb/Ⅳ相コホート(7.8年以下)でゼルヤンツ5mg1日2回群21.8%(44/202例)、ゼルヤンツ10mg1日2回群20.9%(200/955例)、Overallコホート(9.2年以下)でゼルヤンツ5mg1日2回群21.0%(46/219例)、ゼルヤンツ10mg1日2回群22.2%(208/938例)であった。死亡は8例報告された(IR[95%CI]、0.24[0.10-0.48])。内訳は、心停止[肺癌を合併]、大動脈解離、肝血管肉腫、急性骨髄性白血病、PE[腹膜に転移した胆管癌を合併]、悪性黒色腫、転移性腺癌、COVID-19肺炎/呼吸不全が各1例で、すべて主要用量ゼルヤンツ10mg1日2回群の患者であった。主な有害事象および重篤な有害事象の事象名と投与中止に至った有害事象の発現率及び事象名は文献中に記載がなく、ファイザー社内でも文献で記載された安全性以外の集計は行われていなかった。

Copyright © 2024 United European Gastroenterology.
Reproduced with permission of John Wiley & Sons Inc.

1)Sandborn,W.J.et al.:J Crohns Colitis 17(3):338-351,2023
2)Sandborn WJ, et al.:Clin Gastroenterol Hepatol 17(8):1541-1550, 2019
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7. 肺塞栓症及び消化管穿孔の発現割合と発現率(各コホート別)

国内データを含む海外データ

CI(confidence interval):信頼区間;IR(incidence rate):発現率(100 人年あたり事象を発現した患者数として算出); n:指定されたカテゴリーの事象を発現した患者数

Maintenanceコホートのデータは以前に報告された1,2)。MaintenanceコホートはOCTAVE Sustain試験においてプラセボまたはゼルヤンツ5mgまたは10mg1日2回を52週間投与された患者で構成された。Overallコホートは、第Ⅱ相/第Ⅲ相/OLE試験のいずれかの試験でゼルヤンツ5mgまたは10mg1日2回投与を1回以上投与された患者と第Ⅲb相/第Ⅳ相試験において曝露期間9.2年以上(2022年4月18日時点、最終データ)の患者から構成された。
IRの95%CIは正確ポアソン分布を用いて算出した。

Overallコホートでは、主要用量ゼルヤンツ10mg1日2回群およびゼルヤンツ投与群全体でそれぞれN=905およびN=1124であった(第Ⅱ相を除く)。判定された事象試験薬の最終投与から28日を超えて発生した事象は除外した。消化管穿孔では、毛様体嚢胞、直腸周囲膿瘍、直腸膿瘍、肛門膿瘍、会陰部膿瘍、および瘻孔の基本語を除外した。

安全性
本解析全体では85.9%(994/1,157例)に有害事象、22.0%(254/1,157例)に重篤な有害事象が認められた。

有害事象は、Inductionコホート(8週間)でゼルヤンツ10mg1日2回群54.9%(515/938例)、プラセボ群55.0%(155/282例)、Maintenanceコホート(52週間)でゼルヤンツ5mg1日2回群72.2%(143/198例)、ゼルヤンツ10mg1日2回群79.6%(156/196例)、プラセボ群75.3%(149/198例)、Overall+第Ⅲb/Ⅳ相コホート(7.8年以下)でゼルヤンツ5mg1日2回群93.6%(189/202例)、ゼルヤンツ10mg1日2回群84.1%(803/955例)、Overallコホート(9.2年以下)でゼルヤンツ5mg1日2回群93.6%(205/219例)、ゼルヤンツ10mg1日2回群84.1%(789/938例)であった。重篤な有害事象は、Inductionコホート(8週間)でゼルヤンツ10mg1日2回群3.8%(36/938例)、プラセボ群6.4%(18/282例)、Maintenanceコホート(52週間)でゼルヤンツ5mg1日2回群5.1%(10/198例)、ゼルヤンツ10mg1日2回群5.6%(11/196例)、プラセボ群6.6%(13/198例)、Overall+第Ⅲb/Ⅳ相コホート(7.8年以下)でゼルヤンツ5mg1日2回群21.8%(44/202例)、ゼルヤンツ10mg1日2回群20.9%(200/955例)、Overallコホート(9.2年以下)でゼルヤンツ5mg1日2回群21.0%(46/219例)、ゼルヤンツ10mg1日2回群22.2%(208/938例)であった。死亡は8例報告された(IR[95%CI]、0.24[0.10-0.48])。内訳は、心停止[肺癌を合併]、大動脈解離、肝血管肉腫、急性骨髄性白血病、PE[腹膜に転移した胆管癌を合併]、悪性黒色腫、転移性腺癌、COVID-19肺炎/呼吸不全が各1例で、すべて主要用量ゼルヤンツ10mg1日2回群の患者であった。主な有害事象および重篤な有害事象の事象名と投与中止に至った有害事象の発現率及び事象名は文献中に記載がなく、ファイザー社内でも文献で記載された安全性以外の集計は行われていなかった。

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承認された用法及び用量:潰瘍性大腸炎

導入療法では、通常、成人にトファシチニブとして1回10mgを1日2回8週間経口投与する。なお、効果不十分な場合はさらに8週間投与することができる。
維持療法では、通常、成人にトファシチニブとして1回5mgを1日2回経口投与する。なお、維持療法中に効果が減弱した患者では、1回10mgの1日2回投与に増量することができる。また、過去の薬物治療において難治性の患者(TNF阻害剤無効例等)では、1回10mgを1日2回投与することができる。

臨床成績(OCTAVE臨床試験プログラム)Loading
寛解導入試験:OCTAVE Induction 1&2
(1094試験/1095試験)[第Ⅲ相国際共同試験]
患者背景
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有効性・安全性 | 潰瘍性大腸炎
2024年9月作成 XUC39O029A
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