～ゼルヤンツの長期投与における安全性および有効性の検討

RA治療薬の有効性と安全性は、臨床試験および市販後の実臨床におけるエビデンスの蓄積が重要となります。

ゼルヤンツは、関節リウマチ領域で6件の第III相臨床試験と2件の長期継続投与試験を実施し、115,000例以上の実臨床の使用経験があります。また、関節リウマチの後に承認取得をした潰瘍性大腸炎領域では、3件の第III相臨床試験と1件の長期継続投与試験を実施し、実臨床での検討が行われています。ゼルヤンツはこれらの有効性および安全性に関するエビデンスの蓄積があり、情報提供をさせていただいております。

ゼルヤンツの臨床試験はMTX、DMARD、TNF阻害剤効果不十分例を対象とした、関節リウマチ領域最大規模のプログラムです。

ゼルヤンツは非盲検長期継続投与試験を行っており、9.5年間の安全性および8年間の有効性を海外において検討しています。対象はゼルヤンツの第I、II、III相のいずれかの先行患者選択指標試験を完了し、2007年2月5日〜2016年11月30日に本試験に登録された関節リウマチ患者4481例です。
対象患者をゼルヤンツ5mg1日2回群1123例、ゼルヤンツ10mg1日2回群3358例に割り付け、最長9.5年間継続投与しました。ゼルヤンツ5mg1日2回群または10mg1日2回群への割り付けは、ゼルヤンツ総1日投与量（TDD）に従って行い、TDD<15mgはゼルヤンツ5mg1日2回群、TDD≧15mgはゼルヤンツ10mg1日2回群としました。試験期間中の関節炎治療薬、特定のcsDMARDs、ステロイド薬の継続投与は可としました。ゼルヤンツまたは併用薬は治験担当医師の裁量で調節しました。
主要評価項目はゼルヤンツ5mg1日2回、10mg1日2回長期投与の安全性および忍容性、副次評価項目はゼルヤンツ5mg1日2回長期投与の有効性として、ACR20、50、70改善率、HAQ-DIスコア、ΔHAQ-DIスコア≧0.22 達成率、DAS28-4（ESR）、DAS28-4（ESR）<2.6（寛解）達成率、DAS28-4（ESR）≦3.2（低疾患活動性）達成率、CDAI≦2.8（寛解）達成率、SDAI≦3.3（寛解） 達成率等でした。

主要評価項目である重篤な感染症、NMSCを除く悪性腫瘍、帯状疱疹の発現率の経時的変化はこのような推移を示しています。

投与開始から114ヵ月後までの有害事象発現率は、ゼルヤンツ投与群全体で90.1%（4036/4481）、ゼルヤンツ5mg1日2回群で90.4%（1015/1123）でした。重篤な有害事象はゼルヤンツ投与群全体で30.0%（1343/4481）、ゼルヤンツ5mg1日2回群で30.8%（346/1123）、投与中止に至った有害事象はそれぞれ25.0%（1120/4481）、28.0%（315/1123）でした。追跡期間中に88例が死亡し、そのうちゼルヤンツ5mg1日2回群の死亡例は39例でした。重篤な有害事象の内訳は、肺炎（2.1%）、変形性関節症（1.9%）、関節リウマチ（0.8%）等であり、投与中止に至った有害事象の内訳は、肺炎（1.8%）、血中クレアチニン上昇（1.5%）、帯状疱疹（0.7%）等でした。

主な有害事象の内訳は、ゼルヤンツ全投与群において上気道感染症18.8% （842/4481）、鼻咽頭炎14.6%（656/4481）、尿路感染症13.8%（619/4481） 等でした。

臨床検査所見における主な有害事象は、ゼルヤンツ全投与群において血中クレアチンホスホキナーゼ上昇7.6%（340/4481）、ALT上昇4.1%（185/4481）、血中クレアチニン上昇3.9%（176/4481）等でした。

とくに注目すべき有害事象の発現率はこちらになります。ゼルヤンツ全投与群における非黒色腫皮膚癌（NMSC）のIRは0.7（116/4481）、NMSC以外の悪性腫瘍は0.8（138/4481）であり、リンパ腫、黒色腫、乳癌（女性患者のみ）、肺癌はそれぞれ0.5未満でした。

ゼルヤンツ全投与群における重篤な感染症のIRは2.4（395/4481）、帯状疱疹は 3.4（526/4481）であり、結核、結核以外の日和見感染症、心血管/感染症/悪性腫瘍の死亡率はそれぞれ0.5未満でした。

ゼルヤンツ全投与群における複合主要心血管イベント（MACE）、胃穿孔、間質性肺炎、深部静脈血栓症（DVT）、肺塞栓症のIRはそれぞれ0.5未満でした。

副次評価項目であるACR20改善率は、投与1ヵ月時で70.7%を示し、投与96ヵ月時までこのように推移しました。

副次評価項目であるHAQ-DIスコアは、ベースラインの1.40から投与1ヵ月時で0.83に低下し、投与96ヵ月時までこのように推移しました。

副次評価項目であるDAS28-4（ESR）は、ベースラインの6.27から投与1ヵ月時で3.81に低下し、投与96ヵ月時までこのように推移しました。

また、ゼルヤンツは日本人RA患者を含む6194例（総曝露量19406人・年）を対象とした安全性併合解析において、長期（最長8.5年間）の安全性を検討しています。

最長8.5年間の症例を含む長期にわたる感染症および悪性腫瘍の発現率は、それぞれご覧の通りです。

トファシチニブは2012年に発売され、現在では90を超える国と地域で承認されているJAK阻害剤です。日本においては2013年に発売されてから現在7周年を迎え、2019年9月5日には市販後調査で11,739例となりました。「ゼルヤンツ^®錠5mg」（一般名:トファシチニブクエン酸塩）について、関節リウマチを対象とした全例登録に関する承認条件解除の通知（9月2日付）を厚生労働省より受領いたしました。これにより関節リウマチにおいては全例を対象とする登録は終了となりました。今回の承認条件一部解除は、関節リウマチを対象とした特定使用成績調査（全例調査）の集計解析結果に基づいたものです。これまで、長期間にわたり症例登録にご協力をいただき、誠にありがとうございました。

ゼルヤンツは、初の関節リウマチJAK阻害剤として開発されて以来、長期にわたる有効性・安全性を検討し続けています。海外では、LTE試験により9.5年間の投与における安全性および8年間の投与における有効性の検証結果を報告しています。国内では、発売以来、特定使用成績調査による安全性の検討などが行われています。