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~海外市販後安全性臨床試験と米国のReal World Evidence~
「警告・禁忌を含む注意事項等情報」等については製品情報(電子添文等)をご参照ください。
本データは承認外用量が含まれたゼルヤンツ臨床試験ORAL Surveillance試験(A3921133試験)の事後解析となります。本事後解析はORAL Surveillance試験の補助データであり、ゼルヤンツ投与における安全性の注意喚起を目的として掲載しています。
▶ 第2部:リスクファクターの検討(悪性腫瘍): ORAL Surveillance試験事後解析
国内⽤量反応試験・国際共同試験完了例に対する⻑期投与
8. 重要な基本的注意(抜粋)
8.2 悪性リンパ腫、固形癌等の悪性腫瘍の発現が報告されている。また、海外臨床試験において悪性腫瘍の発現頻度がTNF 阻害剤に比較し
本剤で高い傾向が認められたとの報告もあることから、悪性腫瘍の発現には注意すること。
本解析は原著論文として学術雑誌に掲載され、査読を受けた事後解析であり、ORAL Surveillance 試験の補助データとして、ゼルヤンツの適正使用ならびに安全性の注意喚起を目的としてご紹介しています。
ゼルヤンツ錠5mg 電子添文 2024 年6月改訂 (第8 版、再審査結果)
多施設共同、非盲検、無作為化、非劣性、承認後、安全性、並行群間比較試験の事後解析(悪性腫瘍)
目的
トファシチニブとTNF阻害剤を使用した関節リウマチ(RA)患者における悪性腫瘍と、そのベースラインリスク因子および心血管リスクスコアとの関連を評価する。
対象
CVリスク因子を1つ以上有する50歳以上のMTXで効果不十分な活動性RA患者4,362例
方法
トファシチニブ5mg1日2回群(1,455例)もしくはトファシチニブ10mg1日2回群(1,456例)、TNF阻害剤(アダリムマブまたはエタネルセプト)群(1,451例)の3群に1:1:1の割合で無作為に割り付け、治療期間は推定5年とした。NMSCおよびそのサブタイプを除く判定された悪性腫瘍について、IR(初回イベント/100人・年)およびHRを算出した。
解析計画
試験薬の1回以上の投与を受けたすべての無作為化患者を含む安全性解析集団を対象として行った。トファシチニブ10mg1日2回から5mg1日2回への切り替えが必要な患者を含む全患者を、最初に無作為化された群で解析し、用量切り替え後のデータはトファシチニブ10mg1日2回投与群に含めた。この解析には、トファシチニブ1日2回5mgまたは10mgに無作為に割り付けられた患者をプールしたトファシチニブ併合群も含まれた。
悪性腫瘍イベントは事前に定義されたリスク期間内にカウントされた。NMSCおよびそのサブタイプを除く悪性腫瘍については、総時間[試験初回投与から最終連絡日(イベント開始日、イベント停止日、最終来院日、休薬日、電話連絡日または死亡日の最大値)までの時間]を基準とした。NMSCおよびそのサブタイプについては、28日間の治療期間(最初の試験用量から最終試験用量投与日+28日、または最終連絡日のいずれか早い日までの期間)を基準とした。イベントのない患者はリスク期間の終了時に打ち切られた。粗IRは、正確なポアソン両側95%CIとともに、100人・年あたりの初回イベントを経験した患者数で示した。TNF阻害剤に対するトファシチニブの各用量および1日2回のトファシチニブ10mg対5mgのHRおよび95%CIは、それぞれのCox比例ハザードモデル(トファシチニブ併合群対TNF阻害剤群の比較および治療群間の一対比較)に基づいて、治療群(トファシチニブ併合群とTNF阻害剤;トファシチニブ5mg1日2回群、トファシチニブ10mg1日2回群、TNF阻害剤群、それぞれのモデル)を唯一の共変量とした。
本解析では、悪性腫瘍のサブタイプについて、HR>1および1を除く95%CIをリスク増加と解釈した。NNHは、トファシチニブ群対TNF阻害剤群のIR差に基づいた。正のNNHは、1例の患者がTNF阻害剤に対して追加イベントを報告するのに必要なトファシチニブ曝露人・年と定義され、負のNNHはその逆と定義された。NNHは、NMSC、肺癌、NMSCを除く悪性腫瘍について事後評価した。カプランマイヤー曲線による推定を用いて、各治療開始後の特定の時間間隔で患者が悪性腫瘍(NMSCを除く)を経験しない累積確率を事後評価した。区分的指数ハザードモデル解析では、NMSCを除く悪性腫瘍についてHR(95%CI)を解析し、1つの変化点を用いて時系列を2つの期間に分割した。18ヵ月目(540日目)と24ヵ月目(720日目)の、2つの固定変化点を考慮した。治療-期間交互作用の両側p値は、2つの期間(期間1対期間2)間の2つの対数ハザード差(トファシチニブ群対TNF阻害剤群)に基づき、大標本近似を用いて算出した。NMSC、肺癌、NMSCを除く悪性腫瘍の潜在的なベースライン時のリスク因子を評価するために、事後単変量および多変量Coxモデルを用いた。
治療群、ベースラインリスク因子、治療群とベースラインリスク因子の交互作用を共変量とする交互作用項を含むCoxモデルを用いて、イベント発現までの期間に対する治療効果がベースラインリスク因子のレベルによって異なるかどうかを評価した。
交互作用のp値が小さい場合、治療効果の差があることを示唆する。NMSC、肺癌、NMSCを除く悪性腫瘍のIRとHRは、多変量解析で同定されたベースラインのリスク因子、ベースラインのメトトレキサート投与量[15mg/週超vs15mg/週以下(15mg/週がベースライン時の投与量の中央値)]、ベースライン時の年齢と喫煙状況(65歳以上または喫煙歴あり対50歳以上65歳未満かつ喫煙歴なし)別に提示した。NMSC、肺癌、NMSCを除く悪性腫瘍のIRは、アテローム性動脈硬化性心血管疾患[HxASCVD;心筋梗塞、冠動脈疾患、冠動脈処置、安定狭心症、脳血管疾患(脳卒中または頸動脈アテローム性動脈硬化症)、末梢動脈疾患またはASCVD(未定義)のうち少なくとも1つの既往があると定義される]の既往歴有無でも提示した。HxASCVDを認めない患者17例は、ベースライン時の10年MACEリスク(低:5%未満、境界:5%以上7.5%未満、中間:7.5%以上20%未満、高:20%以上)によってさらに分類された。これは、ASCVD-PCE calculatorを用いて得られたリスクスコアに1.5を乗じたもので、EULARの勧告に従い、RA患者における心血管リスクの増加を考慮したものである。すべての解析において、事後的かつ探索的であるため、p値に対する多重比較調整は行わなかった。
CI(confidence interval)=信頼区間、CV(cardiovascular)=心血管、HR(hazard ratio)=ハザード比、IR(incidence rate)=発現率、MTX(methotrexate)=メトトレキサート、NMSC(non-melanoma skin cancer)=非黒色腫皮膚癌、NNH(number needed to harm)=害必要数、RA=関節リウマチ、TNF(tumour necrosis factor)= 腫瘍壊死因子、ASCVD(atherosclerotic cardiovascular disease)= アテローム性動脈硬化性心血管疾患、 ASCVD-PCE=ASCVD-Pooled Cohort Equations、 ASCVD-PCE calculator=ASCVD-Pooled Cohort Equations calculator 、 EULAR =European Alliance of Associations for Rheumatology、HxASCVD(history of atherosclerotic cardiovascular disease)= アテローム性動脈硬化性心血管疾患の既往、 MACE (major adverse cardiovascular events) = 主要な心血管有害事象
Curtis, J. R. et al.: Ann Rheum Dis 82(3): 331, 2023
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。
トファシチニブ10mg1日2回に割り付けられた患者のうち、5mg1日2回投与に減量された症例、または試験薬を中止した症例は、トファシチニブ10mg1日2回群に集計した。
ベースラインの詳細な人口統計学および特性は、以前に報告されている1)。
*ORAL Surveillance試験でトファシチニブ5mgまたは10mgを1日2回投与された患者を含む。
†ORAL Surveillance試験におけるトファシチニブまたはTNF阻害剤の投与1日目のデータに基づく。
bDMARD=生物学的製剤、n(number of patients meeting baseline criteria)=ベースライン基準を満たした患者数、N(number of patients in each treatment group in the safety population)=安全性解析集団における治療群の患者数、RA=関節リウマチ、TNF(tumour necrosis factor)=腫瘍壊死因子
1) Ytterberg, S. R. et al.: N Engl J Med 386(4): 316, 2022
© 2024 BMJ Publishing Group Ltd. All rights reserved
Curtis, J. R. et al.: Ann Rheum Dis 82(3): 331, 2023
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。
トファシチニブ10mg1日2回に割り付けられた患者のうち、5mg1日2回投与に減量された症例は、トファシチニブ10mg1日2回群に集計した。
NMSCおよびそのサブタイプを除く悪性腫瘍については、リスク期間は総時間であり、試験薬の初回投与から最終連絡日までの期間として定義した。NMSCおよびそのサブタイプについては、リスク期間は治療中の28日間であり、試験薬の初回投与から最終投与日+28日、または最終連絡日のいずれか早い方の期間として定義した。
NMSCを除く悪性腫瘍のIR、HRおよびNNH、ならびにNMSCのIRおよびHRは以前に発表されている1)。
* ORAL Surveillance試験でトファシチニブを1日2回5mgまたは10mg投与された患者が含まれた。
† 正のNNHは、がんを1件追加するのに必要なTNF阻害剤と比較したトファシチニブの曝露人・年数を示す。負のNNHはその逆を示す。
‡ 5年間の害必要数は、その期間トファシチニブで治療した場合、がんが1件追加するのに必要な患者数をTNF阻害剤と比較。
§ 女性のみ
¶ トファシチニブ5mg1日2回群の肺癌患者1例について、小細胞肺癌または非小細胞肺癌と分類するのに十分な情報がなかった。
** 男性のみ
HR(hazard ratio)=ハザード比、IR(incidence rate)=発現率、n(number of patients with events)=イベントのあった患者数、N(number of evaluable patients)=評価可能患者数、NI(non-informative)=情報なし[HR(95% CI)は、対応する比較の治療ペアでイベント発生した患者総数が2件以下であった場合、または比較の一方の治療でイベントが0件であった場合、情報なしとした]、NMSC(non-melanoma skin cancer)=非黒色腫皮膚癌、NNH(number needed to harm)= 害必要数、PY(patient-years)= 人・年、TNF(tumour necrosis factor)= 腫瘍壊死因子
1) Ytterberg, S. R. et al.: N Engl J Med 386(4):316, 2022
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Curtis, J. R. et al.: Ann Rheum Dis 82(3): 331, 2023
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。
トファシチニブ10mg1日2回に割り付けられた患者のうち、5mg1日2回投与に減量された症例は、トファシチニブ10mg1日2回群に集計した。
NMSCおよびそのサブタイプを除く悪性腫瘍については、リスク期間は総時間であり、試験薬の初回投与から最終連絡日までの期間として定義した。NMSCおよびそのサブタイプについては、リスク期間は治療中の28日間であり、試験薬の初回投与から最終投与日+28日、または最終連絡日のいずれか早い方の期間として定義した。
NMSCを除く悪性腫瘍のIR、HRおよびNNH、ならびにNMSCのIRおよびHRは以前に発表されている1)。
* ORAL Surveillance試験でトファシチニブを1日2回5mgまたは10mg投与された患者が含まれた。
† 正のNNHは、がんを1件追加するのに必要なTNF阻害剤と比較したトファシチニブの曝露人・年数を示す。負のNNHはその逆を示す。
‡ 5年間の害必要数は、その期間トファシチニブで治療した場合、がんが1件追加するのに必要な患者数をTNF阻害剤と比較。
§ 女性のみ
¶ トファシチニブ5mg1日2回群の肺癌患者1例について、小細胞肺癌または非小細胞肺癌と分類するのに十分な情報がなかった。
** 男性のみ
HR(hazard ratio)=ハザード比、IR(incidence rate)=発現率、n(number of patients with events)=イベントのあった患者数、N(number of evaluable patients)=評価可能患者数、NI(non-informative)=情報なし[HR(95%CI)は、対応する比較の治療ペアでイベント発生した患者総数が2件以下であった場合、または比較の一方の治療でイベントが0件であった場合、情報なしとした]、NMSC(non-melanoma skin cancer)=非黒色腫皮膚癌、NNH(number needed to harm)=害必要数、PY(patient-years)=人・年、TNF(tumour necrosis factor)=腫瘍壊死因子
1) Ytterberg, S. R. et al.: N Engl J Med 386(4):316, 2022
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Curtis, J. R. et al.: Ann Rheum Dis 82(3): 331, 2023
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。
トファシチニブ10mg1日2回に割り付けられた患者のうち、5mg1日2回投与に減量された症例は、トファシチニブ10mg1日2回群に集計した。
NMSCを除く悪性腫瘍については、リスク期間は総時間とし、試験薬の初回投与から最終接触日までと定義した。
p値は、治療を唯一の共変量とした2つの単変量Cox比例ハザードモデル(1つはトファシチニブの併用投与とTNF阻害剤の比較、もう1つはトファシチニブ5mgおよび10mg1日2回投与とTNFiの比較)に基づく。
*ORAL Surveillance試験でトファシチニブを1日2回5mgまたは10mg投与された患者が含まれた。
NMSC(non-melanoma skin cancer)=非黒色腫皮膚癌、TNF(tumour necrosis factor)=腫瘍壊死因子
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Curtis, J. R. et al.: Ann Rheum Dis 82(3): 331, 2023より改変
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。
区分的指数ハザードモデル解析では、タイムラインを2つの期間に分割するために1つの変更ポイントが使用された。各治療の2つの期間の対数ハザードは、治療群(トファシチニブ併合群、トファシチニブ5mg1日2回群、トファシチニブ10mg1日2回群、TNF阻害剤群)ごとに別々に推定された。トファシチニブ群とTNF阻害剤群の間のHRは、対数ハザード差の指数関数化により計算された。95%CIは、大規模サンプル近似を仮定して推定された。治療期間間の相互作用の両側p値は、2つの期間(期間1対期間2)の間の2つの対数ハザード差(トファシチニブ群vsTNF阻害剤群)に基づいており、大規模サンプル近似を使用した。表中に記載のp値は多重性を調整していない検定結果です。
トファシチニブ10mg1日2回に割り付けられた患者のうち、5mg1日2回投与に減量された症例は、トファシチニブ10mg1日2回群に集計した。
NMSCを除く悪性腫瘍については、リスク期間は試験薬の初回投与から最終連絡日までの総時間として定義された。
*ORAL Surveillance試験でトファシチニブを1日2回5mgまたは10mg投与された患者が含まれた。
NMSC(non-melanoma skin cancer)=非黒色腫皮膚癌、TNF(tumour necrosis factor)=腫瘍壊死因子
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Curtis, J. R. et al.: Ann Rheum Dis 82(3): 331, 2023
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HR(95%CI)は対数スケールで示す。
*アメリカ合衆国、プエルトリコ、カナダ
多変量Coxモデルに基づき、治療群および単変量Coxモデルから事前に選択された一連の潜在的なリスク因子を含む後方選択アルゴリズムを使用した。リスク因子のp値<0.10の場合、最終的な多変量モデルに使用し、p値が<0.05の場合、予測的とみなした。表中に記載のp値は多重性を調整していない検定結果です。
トファシチニブ10mg1日2回に割り付けられた患者のうち、5mg1日2回投与に減量された症例は、トファシチニブ10mg1日2回群に集計した。
NMSCおよび肺癌を除く悪性腫瘍のリスク期間は試験薬の初回投与から最終連絡日までの総時間として定義した。
NMSC(non-melanoma skin cancer)=非黒色腫皮膚癌
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Curtis, J. R. et al.: Ann Rheum Dis 82(3): 331, 2023
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。
HR(95%CI)は対数スケールで示す。
*アメリカ合衆国、プエルトリコ、カナダ
多変量Coxモデルに基づき、治療群および単変量Coxモデルから事前に選択された一連の潜在的なリスク因子を含む後方選択アルゴリズムを使用した。リスク因子のp値<0.10の場合、最終的な多変量モデルに使用し、p値が<0.05の場合、予測的とみなした。表中に記載のp値は多重性を調整していない検定結果です。
トファシチニブ10mg1日2回に割り付けられた患者のうち、5mg1日2回投与に減量された症例は、トファシチニブ10mg1日2回群に集計した。
NMSCおよび肺癌を除く悪性腫瘍のリスク期間は試験薬の初回投与から最終連絡日までの総時間として定義した。
NMSC(non-melanoma skin cancer)=非黒色腫皮膚癌
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Curtis, J. R. et al.: Ann Rheum Dis 82(3): 331, 2023
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。
HR(95%CI)は対数スケールで示す。
*アメリカ合衆国、プエルトリコ、カナダ
多変量Coxモデルに基づき、治療群および単変量Coxモデルから事前に選択された一連の潜在的なリスク因子を含む後方選択アルゴリズムを使用した。リスク因子のp値<0.10の場合、最終的な多変量モデルに使用し、p値が<0.05の場合、予測的とみなした。表中に記載のp値は多重性を調整していない検定結果です。
トファシチニブ10mg1日2回に割り付けられた患者のうち、5mg1日2回投与に減量された症例は、トファシチニブ10mg1日2回群に集計した。
NMSCおよび肺癌を除く悪性腫瘍のリスク期間は試験薬の初回投与から最終連絡日までの総時間として定義した。
NMSC(non-melanoma skin cancer)=非黒色腫皮膚癌
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本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。
トファシチニブ10mg1日2回に割り付けられた患者のうち、5mg1日2回投与に減量された症例はトファシチニブ10mg1日2回群に集計した。
肺癌のリスク期間は試験薬の初回投与から最終連絡日までの総時間として定義された。ハザード比(95%CI)は対数スケールで示す。
*ORAL Surveillance試験でトファシチニブを1日2回5mgまたは10mg投与された患者が含まれた。
IR(incidence rate)=発現率、N(number of evaluable patients)=評価可能患者数、n(number of patients with events)=イベントが発現した患者数、NI(non-informative)=情報なし[HR(95%CI)は、対応する比較の治療ペアでイベント発生した患者総数が2件以下であった場合、または比較の一方の治療でイベントが0件であった場合、情報なしとした]、PY(patient-years)=人・年、TNF(tumour necrosis factor)=腫瘍壊死因子
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Curtis, J. R. et al.: Ann Rheum Dis 82(3): 331, 2023
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。
トファシチニブ10mg1日2回に割り付けられた患者のうち、5mg1日2回投与に減量された症例は、トファシチニブ10mg1日2回群に集計した。
肺癌のリスク期間は試験薬の初回投与から最終連絡日までの総時間として定義された。ハザード比(95%CI)は対数スケールで示す。
*ORAL Surveillance試験でトファシチニブを1日2回5mgまたは10mg投与された患者が含まれた。
IR(incidence rate)=発現率、N(number of evaluable patients)=評価可能患者数、n(number of patients with events)=イベントが発現した患者数、NI(non-informative)=情報なし[HR(95%CI)は、対応する比較の治療ペアでイベント発生した患者総数が2件以下であった場合、または比較の一方の治療でイベントが0件であった場合、情報なしとした]、PY(patient-years)=人・年、TNF(tumour necrosis factor)=腫瘍壊死因子
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本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。
NMSCを除く悪性腫瘍全体のIRおよびHRは、以前に発表されている1)。
トファシチニブ10mg1日2回に割り付けられた患者のうち、5mg1日2回投与に減量された症例は、トファシチニブ10mg1日2回群に集計した。
リスク期間は試験薬の初回投与から最終連絡日までの総時間として定義された。
*ORAL Surveillance試験でトファシチニブを1日2回5mgまたは10mg投与された患者が含まれた。
†HxASCVDのない患者。
ASCVD(atherosclerotic cardiovascular disease)=アテローム性動脈硬化性心血管疾患、HxASCVD(historyofatherosclerotic cardiovascular disease)=アテローム性動脈硬化性心血管疾患の既往、IR(incidence rate)= 発現率、N(number of evaluable patients)=評価可能な患者数、n(number of patients with events)=イベントが発現した患者数、NMSC(non-melanoma skin cancer)=非黒色腫皮膚癌、PY(patientyears)=人・年、TNF(tumour necrosis factor)=腫瘍壊死因子
1) Ytterberg, S. R. et al.: N Engl J Med 386(4): 316, 2022
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本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。
HxASCVDがなく、ベースラインのCVリスクスコアが欠測でない患者データに基づく。
ASCVDスコアはASCVD-PCE calculator1)を用いて算出し、EULARの推奨に基づき、RAの影響を考慮するために1.5倍率を適用した2,3)。
トファシチニブ10mg1日2回群に割り付けられた患者のうち、5mg1日2回投与に減量された症例は、トファシチニブ10mg1日2回群に集計した。
NMSCおよび肺癌を除く悪性腫瘍については、リスク期間は試験薬の初回投与から最終連絡日までの期間と定義した。NMSCでは、リスク期間は28日間の治療期間とし、試験薬の初回投与から最終投与までの期間+28日間、または最終連絡日までの期間のいずれか早い方とした。
*ORAL Surveillanceでトファシチニブ5mgまたは10mgを1日2回投与された患者を含む。
ASCVD(atherosclerotic cardiovascular disease)=アテローム性動脈硬化性心血管疾患、ASCVD-PCE=ASCVD-Pooled Cohort Equations、CV(cardiovascular)=心血管、EULAR=European Alliance of Associations for Rheumatology、HxASCVD(history of atherosclerotic cardiovascular disease)=アテローム性動脈硬化性心血管疾患の既往、N(number of patients without HxASCVD and non-missing baseline CV risk score)=HxASCVDを有さず、ベースラインのCVリスクスコアが欠測でない患者数、n(number of patients with events)=イベントが発現した患者数、NMSC(non-melanoma skin cancer)=非黒色腫皮膚癌、N-n(number of patients without events)=イベント非発現患者数、TNF(tumour necrosis factor)= 腫瘍壊死因子
1) American College of Cardiology, American Heart Association. ASCVD risk estimator. Available: https://tools.acc.org/ldl/ascvd_risk_estimator/index.html#!/calulate/estimator/
2)Agca, R. et al.: Ann Rheum Dis 76(1):17, 2017
3)Peters, M. J. L. et al.: Ann Rheum Dis 69(2):325, 2010
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Curtis, J. R. et al.: Ann Rheum Dis 82(3): 331, 2023
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。
ASCVD(atherosclerotic cardiovascular disease)=アテローム性動脈硬化性心血管疾患、ASCVD-PCE calculator=ASCVD-Pooled Cohort Equations calculator、RA=関節リウマチ、TNF(tumour necrosis factor)=腫瘍壊死因子
Curtis, J. R. et al.: Ann Rheum Dis 82(3): 331, 2023
注)併用薬のMTXは各地域の規制で定められた用法・用量によるもので、本邦での承認用法・用量とは異なる。
本邦におけるMTXの承認用量(関節リウマチ):
通常、1週間単位の投与量をメトトレキサートとして6mgとし、1週間単位の投与量を1回又は2〜3回に分割して経口投与する。分割して投与する場合、初日から2日目にかけて12時間間隔で投与する。1回又は2回分割投与の場合は残りの6日間、3回分割投与の場合は残りの5日間は休薬する。これを1週間ごとに繰り返す。なお、患者の年齢、症状、忍容性及び本剤に対する反応等に応じて適宜増減するが、1週間単位の投与量として16mgを超えないようにする。
▶ 第2部:リスクファクターの検討(悪性腫瘍): ORAL Surveillance試験事後解析
本コンテンツは、日本国内の医療・医薬関係者を対象に、日本国内で医療用医薬品を適正にご使用いただくため、日本国内の承認に基づき作成されています。日本の医療機関・医療提供施設等に所属し、医療行為に携っている方を対象としており、日本国外の医療関係者、一般の方に対する情報提供を目的としたものではない事をご了承ください。
あなたは医療関係者ですか?