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「警告・禁忌を含む使用上の注意」については、製品情報ページをご参照ください。
日本有数のRAコホート「NinJa」を用いた調査結果およびMTX効果不十分例を対象とした第Ⅲ相試験ORAL Scan試験の結果をご紹介します。
まずは、実臨床における関節リウマチ（RA）治療の現状の参考としてこちらをご覧ください。
NinJa(National Database of Rheumatic Diseases in Japan)は、2002年度から実施した厚生労働科学研究「日本における関節リウマチ患者の現状と問題点を全国的に継続的に明らかにするための共同臨床研究」(主任研究者：當間重人 先生)で構築した全国規模のRAデータベースです。
このRAデータベース「NinJa」を用いたRA患者の診療実態および問題点を明らかにする研究の対象は、2002年度～2018年度に登録された49施設のRA患者15440例（女性12330例、男性3110例）です。
登録時の患者プロフィール、性別、RA発症年月、当該施設における初診日、RA関連の整形外科的手術歴、および任意評価データとして、ACRコアセットに準じた項目（圧痛、腫脹関節数、患者疼痛VAS、患者総合VAS 、医師VAS、mHAQ、CRP、ESR）、composite measure(DAS28、DAS28‐CRP、SDAI、CDAI)、Stein brocker分類（stage/class）、薬剤使用状況等の割合を算出しています。
こちらはNinJaの登録患者数を経年的に示したものです。
2014年度以降は毎年15000例以上、そして2018年度は15440例のデータを収集しています。
登録されたRA患者の平均年齢は、経年的にこのように推移しました。
2002年度では全体61.2歳(女性60.6歳、男性64.2歳)でしたが、2018年度では全体66.5歳(女性66.1歳、男性68.2歳)でした。
こちらは平均DAS28値の経年的な変化を示したものです。
平均DAS28-ESR値および平均DAS28-CRP値は、2002年度ではそれぞれ4.24、3.56でしたが、2018年度では2.90、2.26でした。
2018年度における年齢別のDAS28-ESRカテゴリー※別患者割合はご覧の通りです。
※DAS28-ESRカテゴリー
remission：寛解達成、 DAS28-ESR<2.6
low：低疾患活動性、2.6≦ DAS28-ESR <3.2
moderate：中等度疾患活動性、3.2≦ DAS28-ESR ≦5.1
high：高度疾患活動性、5.1< DAS28-ESR
ゼルヤンツはMTX効果不十分例、DMARD効果不十分例、TNF阻害剤効果不十分例を対象として、MTX併用および単剤での試験が行われています。
第Ⅱ相用量反応試験の1039試験、1040試験、第Ⅲ相国際共同試験のORAL Scan（1044試験）、長期投与試験の1041試験は日本人が対象として含まれています。
ORAL Scan試験は、MTXによる基礎療法を受けている活動性RA患者797例（日本人118例を含む）を対象とした第Ⅲ相国際共同試験です。
本試験では、ACR20改善率、mTSSのベースラインからの変化量、HAQ-DIのベースラインからの変化量、DAS28-4（ESR）＜2.6達成率の順に解析を行うこととし、上位ステップで有意差が認められない場合に以降の解析を行わないステップダウン法を用いました。全集団の解析でmTSSのトファシチニブ5mg 1日2回＋MTX群とプラセボ＋MTX群との対比較において有意差が認められなかったことから、それ以降の検定には進めませんでした。
ゼルヤンツは関節の構造的損傷の防止の適応は取得しておりません。
第Ⅲ相臨床試験の解析計画は、プラセボ投与が行われた2つの割り付け群（プラセボ→ゼルヤンツ5mg1日2回群、プラセボ→ゼルヤンツ10mg1日2回群）を併合してプラセボ群とし、ゼルヤンツ5mg1日2回群および10mg1日2回群との有効性の比較を実施しました。
ACR20改善率およびDAS28-4（ESR）＜2.6達成率：正規近似は1044試験、1064試験および1046試験では、すべての群において3ヵ月時にNon-responderと判定された被験者は、3ヵ月時以降は非改善または非達成としました。
HAQ-DIのベースラインからの変化量：反復測定混合効果モデルはベースライン値、来院時、投与群、来院時と投与群の交互作用、地域（米国、欧州/カナダ、中南米、アジア/その他）を固定効果、被験者を混合効果としました。
6ヵ月時のmTSSのベースラインからの変化量（1044試験のみ）※：共分散分析モデルベースライン値および地域（米国、欧州/カナダ、中南米、アジア/その他）を共変量としました。すべての群において3ヵ月時にNon-responderと判定された被験者については、6ヵ月時の評価をベースライン値および3ヵ月時の値から直線外挿法により推定しました。
※ACR20改善率、mTSSのベースラインからの変化量、HAQ-DIのベースラインからの変化量、DAS28-4（ESR）＜2.6達成率の順に解析を行うこととし、上位ステップで有意差が認められない場合に以降の解析を行わないステップダウン法を用いました。全集団の解析でmTSSのトファシチニブ5mg 1日2回＋MTX群とプラセボ＋MTX群との対比較において有意差が認められなかったことから、それ以降の検定には進めませんでした。
ゼルヤンツは関節の構造的損傷の防止の適応は取得しておりません。
ORAL Scan試験における患者背景はご覧の通りです。
主要評価項目である投与6ヵ月時のACR20改善率は、プラセボ（MTX単剤）群25.3％に対し、ゼルヤンツ5mg1日2回群51.5％と有意な差を示しました（p＜0.001、二項正規近似）。
【補足】
ゼルヤンツ10mg1日2回+MTX群の結果は、承認外用量であるため図示していません。
主要評価項目である投与3ヵ月時のHAQ-DIスコアのベースラインからの平均変化量は、プラセボ（MTX単剤）群-0.15に対しゼルヤンツ5mg1日2回群-0.40でした。
副次評価項目である投与3ヵ月時以外のHAQ-DIスコアのベースラインからの平均変化量は、1ヵ月時においてプラセボ（MTX単剤）群-0.08、ゼルヤンツ5mg1日2回群-0.25、6ヵ月時においてプラセボ（MTX単剤）群-0.17、ゼルヤンツ5mg1日2回群-0.48でした。
なお、本試験はステップダウン法で解析しており、上位のステップであるmTSSにおいて有意な差が出なかったことから、それ以降の解析であるHAQ-DIスコアのベースラインからの変化量について有意性は主張できません。
【補足】
ゼルヤンツ10mg1日2回+MTX群の結果は、承認外用量であるため図示していません。
主要評価項目である投与6ヵ月時のDAS28-4(ESR)<2.6達成率は、プラセボ（MTX単剤）群1.55に対しゼルヤンツ5mg1日2回群7.17でした。
副次評価項目である投与6ヵ月時以外のDAS28-4(ESR)<2.6達成率は、1ヵ月時においてプラセボ（MTX単剤）群0.00、ゼルヤンツ5mg1日2回群1.55、3ヵ月時においてプラセボ（MTX単剤）群1.55、ゼルヤンツ5mg1日2回群5.28でした。
なお、本試験はステップダウン法で解析しており、上位のステップであるmTSSにおいて有意な差が出なかったことから、それ以降の解析であるDAS28-4（ESR）＜2.6達成率について有意性は主張できません。
【補足】
ゼルヤンツ10mg1日2回+MTX群の結果は、承認外用量であるため図示していません。
主要評価項目のサブグループ解析である日本人RA患者の投与6ヵ月時のACR20改善率は、プラセボ（MTX単剤）群20.8％に対し、ゼルヤンツ5mg1日2回群59.6％と有意な差を示しました（p＜0.0004、二項正規近似）。
副次評価項目のサブグループ解析である日本人RA患者のACR50改善率は、投与6ヵ月時においてプラセボ（MTX単剤）群8.3％に対し、ゼルヤンツ5mg1日2回群46.8％と有意な差を示しました（p＜0.0001、二項正規近似）。
副次評価項目のサブグループ解析である日本人RA患者のACR70改善率は、投与6ヵ月時においてプラセボ（MTX単剤）群0％に対し、ゼルヤンツ5mg1日2回群23.4％と有意な差を示しました（p＝0.0001、二項正規近似）。
【補足】
ゼルヤンツ10mg1日2回+MTX群の結果は、承認外用量であるため図示していません。
主要評価項目のサブグループ解析である日本人RA患者における投与3ヵ月時のHAQ-DIスコアのベースラインからの平均変化量は、プラセボ（MTX単剤）群-0.06に対しゼルヤンツ5mg1日2回群-0.52でした。
副次評価項目のサブグループ解析である日本人RA患者における投与3ヵ月時以外のHAQ-DIスコアのベースラインからの平均変化量は、1ヵ月時においてプラセボ（MTX単剤）群-0.09、ゼルヤンツ5mg1日2回群-0.26、6ヵ月時においてプラセボ（MTX単剤）群-0.02（n＝8と10未満であるため図示はせず）、ゼルヤンツ5mg1日2回群-0.61でした。
なお、本試験はステップダウン法で解析しており、上位のステップであるmTSSにおいて有意な差が出なかったことから、それ以降の解析であるHAQ-DIスコアのベースラインからの変化量について有意性は主張できません。
【補足】
ゼルヤンツ10mg1日2回+MTX群の結果は、承認外用量であるため図示していません。
主要評価項目のサブグループ解析である日本人RA患者における投与6ヵ月時のDAS28-4(ESR)<2.6達成率は、プラセボ（MTX単剤）群6.25に対しゼルヤンツ5mg1日2回群14.71でした。
副次評価項目のサブグループ解析である日本人RA患者における6ヵ月時以外のDAS28-4(ESR)<2.6達成率は、1ヵ月時においてプラセボ（MTX単剤）群0.00、ゼルヤンツ5mg1日2回群0.00、3ヵ月時においてプラセボ（MTX単剤）群6.25、ゼルヤンツ5mg1日2回群17.65でした。
なお、本試験はステップダウン法で解析しており、上位のステップであるmTSSにおいて有意な差が出なかったことから、それ以降の解析であるDAS28-4（ESR）＜2.6達成率について有意性は主張できません。
【補足】
ゼルヤンツ10mg1日2回+MTX群の結果は、承認外用量であるため図示していません。
因果関係を問わないおもな有害事象は、投与開始から3ヵ月のおもな有害事象は、ゼルヤンツ5mg1日2回群では、頭痛18例（5.6％）、鼻咽頭炎14例（4.4％）、高血圧11例（3.4％）、ゼルヤンツ10mg1日2回群では、鼻咽頭炎13例（4.1％）、咳9例（2.8％）、下痢8例（2.5％）であり、プラセボ群では、上気道感染5例（3.1％）、関節痛5例（3.1％）、尿路感染4例（2.8％）でした。
重篤な有害事象は、ゼルヤンツ5mg1日2回群で12例（3.7%）、ゼルヤンツ10mg 1日2回群で10例（3.2%）、プラセボ群で5例（3.1%）でした。有害事象による中止は、ゼルヤンツ5mg1日2回群で15例（4.7%）、ゼルヤンツ10mg1日2回群で14例（4.4%）、プラセボ群で5例（3.1%）でした。本試験において6例の死亡例が報告されました。
※重篤な有害事象、有害事象による中止の事象名の記載はありませんでした。
【補足】
表下の安全性の記載は因果関係を否定できない有害事象です。
ゼルヤンツは、1回5mgの錠剤を1錠、1日2回経口投与します。
ORAL Scan試験で、ゼルヤンツは、 6ヵ月時においてMTX 効果不十分例に対する臨床症状の改善を示し、日本人集団を対象としたサブグループ解析でも臨床症状の改善を示しました。
ゼルヤンツは、1回5mg1錠、1日2回投与の経口薬です（既存治療で効果不十分な関節リウマチ） 。
監修：医療法人社団光城会 ひろせクリニック 院長 廣瀬 恒 先生
リウマチ治療薬は進歩しているものの、日本人のデータベースであるNinJaから日常診療の治療目標である低疾患活動性を達成できていない患者さんがまだまだ多くいらっしゃることが見て取れます。先生のご施設の状況と照らしていかがでしょうか。
ORALScan試験はMTX効果不十分の関節リウマチに対してゼルヤンツ併用の有効性と安全性が検討された第Ⅲ相試験です。この中には日本人症例が含まれており、全体集団に加えて日本人患者の結果も示されております。例えば日本人集団におけるゼルヤンツ群のACR20, 50, 70達成率は、59.6%, 46.8%, 23.5%、これに対してプラセボ群は20.8%, 8.3%, 0%でした※。
こうした日本のデータは、治療選択肢を日々検討されている先生の参考になるかと存じます。
※サブグループ解析
本コンテンツは、日本国内の医療・医薬関係者を対象に、日本国内で医療用医薬品を適正にご使用いただくため、日本国内の承認に基づき作成されています。日本の医療機関・医療提供施設等に所属し、医療行為に携っている方を対象としており、日本国外の医療関係者、一般の方に対する情報提供を目的としたものではない事をご了承ください。
あなたは医療関係者ですか？