目的：
再発又は難治性の多発性骨髄腫（RRMM）患者を対象として、エルレフィオを単剤投与したときの有効性及び安全性を検討する。

試験デザイン：
非無作為化、非盲検、多施設国際共同、第Ⅱ相試験

対象：
B細胞成熟抗原（BCMA）を標的とした治療がエルレフィオ単剤投与の効果に及ぼす影響を検討するため、2つの独立した並行コホートを設定した。

試験方法：
エルレフィオを1日目に12mg、4日目に32mgを1日1回皮下投与し、8日目以降は4週間を1サイクルとして1日1回76mg（標準用量）を1週間間隔で皮下投与した。ステップアップ用量及び初回の標準用量の投与約60分前に前投与［アセトアミノフェン650mg（又はparacetamol 500mg）を経口、デキサメタゾン20mg（又は相当量）を経口又は静注及びジフェンヒドラミン25mg（又は相当量）を経口又は静注］を必須とした。少なくとも24週間（6サイクル）投与継続後に部分奏効（PR）以上の効果が2ヵ月以上持続している場合、投与間隔を2週間間隔に変更した^※2。また、2週間隔投与を少なくとも6サイクル実施した場合、投与間隔を4週間に1回に変更することとした^※3。
エルレフィオの投与はPDの確定、許容できない毒性の発現、同意の撤回又は試験終了まで行うこととした。なお、プロトコルに2段階のステップアップ用量を導入する前にコホートAに組み入れられた最初の4例は、初回に44mg、8日目から76mgの週1回投与を受けた。

評価項目：
［有効性］
主要評価項目＜コホートA及びコホートB＞：独立中央判定（BICR）評価によるIMWG規準に従った奏効率（ORR：sCR＋CR＋VGPR＋PR）
重要な副次評価項目＜コホートAのみ＞：ベースライン時の髄外病変（EMD）の有無別のBICR評価によるIMWG規準に従ったORR
副次評価項目＜コホートA及びコホートB＞：IMWG規準に従った微小残存病変（MRD）陰性率、BICR評価によるIMWG規準に従った無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、奏効までの期間（TTR）、奏効期間（DOR）、完全奏効率（CRR：sCR＋CR）　等
［安全性］
有害事象をNCI-CTCAE Version 5.0を用いて評価した。サイトカイン放出症候群（CRS）及び免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ICANS）のGradeはASTCT 2019に準じて評価した。特に注目すべき有害事象として、CRS、ICANS、末梢性ニューロパチーを評価した。また、その他の注目すべき有害事象として、感染症、血球減少、低γグロブリン血症、間質性肺疾患（ILD）を評価した。

有効性評価及び安全性評価^※4は治験薬の投与を少なくとも1回受けたすべての治験参加者187例を対象に行った。

解析計画：

• コホートA及びコホートBの目標症例数は、正確二項分布に基づく2段階デザインを用いて、2つのコホートで別々に主要評価項目のORR（BICR評価）に関する統計学的仮説を検定したとき十分な検出力が得られるように設定した。
• 主要評価項目であるORR（BICR評価）はClopper-Pearson法により両側正確95%信頼区間を算出し、コホートAでは、閾値ORR 30％以下となる帰無仮説に対する片側p値、コホートBでは、閾値ORR 15％以下となる帰無仮説に対する片側p値を算出した。さらにVGPR以上（sCR＋CR＋VGPR）を算出し、Clopper-Pearson法により両側正確95%信頼区間を算出した。
• コホートAでORR（BICR評価）の帰無仮説が棄却された場合、重要な副次評価項目である、ベースライン時にEMDのない対象症例でのORR（BICR評価）を38%以下とした帰無仮説に対して、ゲートキーピング法を用いて片側有意水準0.025で階層的に検定することとした。コホートAのベースライン時にEMDのない対象症例でORR（BICR評価）の帰無仮説が棄却された場合、重要な副次評価項目である、ベースライン時にEMDを有する対象症例でのORR（BICR評価）を12%以下とした帰無仮説に対して、ゲートキーピング法を用いて片側有意水準0.025で正確二項検定を用い、階層的に検定することとした。

• 主要評価項目であるORR（BICR評価）の各コホートの最終解析は、すべての対象症例がベースライン以降に少なくとも2回奏効評価を行った時点、又は投与開始後2ヵ月以内に奏効評価を中止した時点で実施することとした。
• 主要評価項目であるコホートAのORR（BICR評価）は中間解析を実施するため、主要評価項目の片側有意水準0.025は最終解析時点では0.0202となっている。主要評価項目であるコホートBのORR（BICR評価）は中間解析を実施していない。ただし、インテグリティーの観点から解析計画の変更は行わず、計画通り中間解析でαが消費され、最終解析時点では片側有意水準0.0248で正確二項検定を実施した。
• 重要な副次評価項目＜コホートAのみ＞であるベースライン時のEMD有無別のORR（BICR評価）について、サブグループ解析を事前に規定した。
• 副次評価項目の完全奏効率（CRR）はCR以上（sCR+CR）を算出し、Clopper-Pearson法により両側正確95%信頼区間の算出を事前に規定した（EMD有無別の評価も含む）。
• MRDは腫瘍評価時に採取された骨髄検体より、次世代シークエンサー（NGS）を用いて検出感度10^-5で中央検査機関で評価した。
• MRD陰性率の95%信頼区間をClopper-Pearson法により算出した。
• TTRは記述統計により要約し、CR以上の奏効が得られるまでの期間も同様に要約した。DOR、PFS、OSはKaplan-Meier法を用い、3、6、9、12ヵ月時点（以降6ヵ月毎）の奏効持続確率、3、6、9、12、15、18、24ヵ月時点（以降12ヵ月毎）のイベントフリー確率及び9、12、24、36ヵ月時点（以降12ヵ月毎）の生存確率を対応する両側95%信頼区間とともに推定した。
• ベースライン時の細胞遺伝学的リスク、ベースライン時の骨髄中の形質細胞割合、幹細胞移植歴の有無別、R-ISS、前治療ライン数、骨髄腫の病型、年齢、性別、人種、地域、腎機能、肝機能、直近の治療に対する抵抗性の有無別、5剤の治療に対する抵抗性の有無別、ECOG PSのORR（BICR評価）についてサブグループ解析を事前に規定した。また、コホートBでは加えてBCMA標的治療、ベースライン時のEMD有無別のORR（BICR評価）について、サブグループ解析を事前に規定した。
• 日本人集団におけるサブグループ解析は、計画した解析ではなく、本邦での製造販売承認申請にあたって実施し、承認審査の過程で評価を受けた。なお、日本人集団はコホートAへの組み入れのみであった。
• 日本人集団の主要評価項目のサブグループ解析としてORR、副次評価項目のサブグループ解析としてMRD陰性率、PFS、TTR、DOR、OSを検討した。ORRではVGPR以上（sCR+CR+VGPR）、CR以上（sCR+CR）の集計も承認時に評価を受けた。

＊BICR評価による軟部組織を有する形質細胞腫（髄外性及び/又は骨外）
†以下の染色体異常を有する：t（4 ; 14）、t（14 ; 16）、及び/又はdel（17p）
‡IMiD、PI、抗CD38抗体のそれぞれ少なくとも1剤を含む
§奏効の有無を問わず治療中又は治療の最終投与後60日以内に疾患の進行が認められた場合
＃ 少なくとも2剤のIMiD、2剤のPI、及び1剤の抗CD38抗体を含む
※プロトコルからの逸脱により、抗BCMA二重特異性抗体による前治療歴のある患者1名が登録されたが、最終解析に含めた

• コホートA［BCMA標的治療歴なし］では、主要評価項⽬であるBICR評価によるORRは、61.0%でした。
• 最良部分奏効（VGPR）以上の奏効は55.3%に認められ、安定（SD）は17.1%、疾患進行（PD）は17.9%、推定不能（NE）は4.1%でした。

（データカットオフ日：2022年10月14日）

• 重要な副次評価項⽬であるベースライン時のEMD有無別のBICR評価によるORRは、EMDなしでは71.4%、EMDありでは38.5%でした。
• 安定（SD）はベースライン時のEMDなしでは13.1%、EMDありでは25.6%であり、疾患進行（PD）はそれぞれ10.7%、33.3%、推定不能（NE）はそれぞれ4.8%、2.6%でした。

（データカットオフ日：2022年10月14日）

• 副次評価項⽬であるBICR評価によるPFSの中央値は未到達（95%信頼区間：10.4ヵ⽉-NE）で、9ヵ⽉時点でのイベントフリー確率は63.0%（95%信頼区間：53.2-71.4）でした。

（データカットオフ日：2022年10月14日）

• 副次評価項⽬であるOSの中央値は未到達（95%信頼区間：NE-NE）で、9ヵ⽉時点での⽣存確率は70.3%（95%信頼区間：61.3-77.6）でした。なお、データカットオフ時点で患者の35.0%が死亡していました。

（データカットオフ日：2022年10月14日）

主な副作用^＃（全Gradeでの発現率：10%以上） 

• 183例^※中167例（91.3％）に副作用が認められ、その主な副作用はCRS 106例（57.9%）、好中球減少症66例（36.1%）、貧血49例（26.8%）、リンパ球減少症43例（23.5%）、注射部位反応39例（21.3%）等でした。

GradeはNCI-CTCAE Version 5.0に準じる。
CRSのGradeはASTCT 2019に準じて評価した。

（データカットオフ日：2022年10月14日）

＃エルレフィオと関連のある有害事象
※エルレフィオの投与を少なくとも1回受けたすべての治験参加者187例のうち、エルレフィオ44mg投与後に76mgの週1回投与を受けたコホートAの4例を除いた患者

重篤な副作用^＃、死亡に至った副作用^＃の発現状況

• 本試験において、重篤な副作用は183例^※中54例（29.5%）に認められ、5%以上でみられた重篤な副作用は、CRSでした。
• 死亡に至った副作用は3例に認められ、その内訳は、シュードモナス性肺炎、成長障害、敗血症性ショックが各1例でした。
  

投与中止に至った副作用^＃の発現状況

• 投与中止に至った副作用は183例^※中15例（8.2%）であり、投与中止に至った主な副作用は、感染症やICANS 2例を含む神経系障害等でした。

MedDRA Version 25.0

#エルレフィオと関連のある有害事象
※エルレフィオの投与を少なくとも1回受けたすべての治験参加者187例のうち、エルレフィオ44mg投与後に76mgの週1回投与を受けたコホートAの4 例を除いた患者 
＊ 投与中止に至った副作用のうち、全体で発現率1%以上、死亡に至った副作用、特に注目すべき有害事象及びその他の注目すべき有害事象

• 長期フォローアップにおけるコホートＡ［BCMA標的治療歴なし］では、BICR評価によるORRは、61.0%でした。
• 最良部分奏効（VGPR）以上の奏効は56.1%に認められ、安定（SD）は17.1%、疾患進行（PD）は17.9%、推定不能（NE）は4.1%でした。

（データカットオフ日：2024年3月26日）

• BICR評価によるPFSの中央値は17.2ヵ月（95%信頼区間：9.8ヵ月-NE）で、24ヵ月時点でのイベントフリー確率は48.3%（95%信頼区間：38.4-57.4）でした。

（データカットオフ日：2024年3月26日）

• OSの中央値は24.6ヵ月（95%信頼区間：13.4ヵ月-NE）で、24ヵ月時点での生存確率は50.4%（95%信頼区間：41.1-58.9）でした。なお、データカットオフ時点で患者の52.0%が死亡していました。

（データカットオフ日：2024年3月26日）

• 長期フォローアップにおけるコホートB［BCMA標的治療歴あり］では、BICR評価によるORRは、34.4%でした。
• 最良部分奏効（VGPR）以上の奏効は32.8%に認められ、安定（SD）は28.1%、疾患進行（PD）は26.6%、推定不能（NE）は10.9%でした。

（データカットオフ日：2024年3月26日）

• BICR評価によるPFSの中央値は4.4ヵ月（95%信頼区間：1.9-7.4ヵ月）で、24ヵ月時点でのイベントフリー確率は27.8%（95%信頼区間：16.6-40.2）でした。

（データカットオフ日：2024年3月26日）

• OSの中央値は11.3ヵ月（95%信頼区間：6.5-22.2ヵ月）で、24ヵ月時点での生存確率は36.9%（95%信頼区間：24.9-48.8）でした。なお、データカットオフ時点で患者の60.9%が死亡していました。

（データカットオフ日：2024年3月26日）

主な副作用^#（全Gradeでの発現率:10%以上）

重篤な副作用^#、死亡に至った副作用^# の発現状況

• 本試験において、重篤な副作用は183例^※中64例（35.0%）に認められ、5%以上でみられた重篤な副作用は、CRSでした。
• 死亡に至った副作用は6例に認められ、その内訳は、シュードモナス性肺炎、成長障害、敗血症性ショック、心停止、アデノウイルス感染、アデノウイルス性肺炎、アデノウイルス性肝炎が各1例でした。

投与中止に至った副作用^# の発現状況

• 投与中止に至った副作用は183例^※中31例（16.9％）であり、投与中止に至った主な副作用は、末梢性感覚ニューロパチー 4例、感染症やICANS 2例を含む神経系障害等でした。

1週に1回投与（QW）から2週に1回投与（Q2W）に変更後の奏効の維持

• Q2W投与の有効性への影響をQ2Wへの投与変更から6ヵ月以上の奏効維持の割合により評価しました。Q2W投与への変更から6ヵ月以上経過した時点で奏効（PR以上）を示している患者をカウントしました。

コホートAの奏効患者におけるQ2W投与に変更後の奏効の維持^※ 

• コホートAの123例のうち、BICR評価による奏効が認められた53/75例（70.7%）が投与間隔をQ2W投与に変更した時点でPR以上の奏効でした。 
• 53例のうち、データカットオフの少なくとも6ヵ月前に投与間隔をQ2W投与に変更した43例（81.1%）では、投与間隔の変更から6ヵ月以上にわたって奏効の維持又はより深い奏効が認められました。 

コホートBの奏効患者におけるQ2W投与に変更後の奏効の維持^※

• コホートBの64例のうち、BICR評価による奏効が認められた14/22例（63.6%）が投与間隔をQ2W投与に変更した時点でPR以上の奏効でした。 
• 14例のうち、データカットオフの少なくとも6ヵ月前に投与間隔をQ2W投与に変更した12例（85.7%）では、投与間隔の変更から6ヵ月以上にわたって奏効の維持又はより深い奏効が認められました。

• 投与間隔の変更前後の同じ長さの観察期間（各患者の変更後の追跡期間に応じて設定）に新たに発現が認められた各患者の有害事象^＃を評価しました（観察期間は最長3ヵ月）。
• データカットオフ（2024年3月26日）時点で投与間隔をQWからQ2Wに変更した77/187例（41.2%）を評価対象としました。Q2W投与へ変更後の投与期間中央値は13.2ヵ月（範囲：0.03-22.9ヵ月）でした。
• 投与間隔の変更前後の有害事象の主な器官別大分類（発現率30%以上）及び基本語（発現率10%以上）は以下のとおりでした。また、有害事象の発現率30%未満の器官別大分類で、変更前後で発現率に10%以上の差が認められた有害事象も合わせて以下に示します。

2週に1回投与（Q2W）から4週に1回投与（Q4W）に変更後の奏効の維持

• Q4W投与の有効性への影響をQ4Wへの投与変更から6ヵ月以上の奏効維持の割合により評価しました。Q4W投与への変更から6ヵ月以上経過した時点で奏効（PR以上）を示している患者をカウントしました。

コホートAの奏効患者におけるQ4W投与に変更後の奏効の維持^※

• 投与間隔をQ2W投与に変更した時点でBICR評価による奏効が認められたコホートAの53例のうち、投与間隔をQ2WからQ4W投与に変更後3ヵ月以上奏効を認めているのは27例（50.9%）でした。
• 27例のうち、データカットオフの少なくとも6ヵ月前に投与間隔をQ4W投与に変更した25例を評価しました。
• 25例中23例（92.0%）では投与間隔の変更から6ヵ月以上にわたって奏効の維持が認められました。 

コホートBの奏効患者におけるQ4W投与に変更後の奏効の維持^※

• 投与間隔をQ2W投与に変更した時点でBICR評価による奏効が認められたコホートBの14例のうち、投与間隔をQ2WからQ4W投与に変更したのは6例（42.9%）でした。この他に、Q2W投与に変更した時点でBICR評価による奏効が認められなかった2例がその後奏効が認められ、Q4W投与に変更しました。
• 8例のうち、データカットオフの少なくとも6ヵ月前に投与間隔をQ4W投与に変更した7例を評価しました。
• 7例全例に投与間隔の変更から6ヵ月以上にわたって奏効の維持又はより深い奏効が認められました。

• 投与間隔の変更前後の同じ長さの観察期間（各患者の変更後の追跡期間に応じて設定）に新たに発現が認められた各患者の有害事象^＃を評価しました（観察期間は最長6ヵ月）。
• データカットオフ（2024年3月26日）時点で少なくとも6ヵ月以上のQ2W投与後にQ4W投与に投与間隔を変更した35/77例（45.5%）を評価対象としました。Q4W投与へ変更後の投与期間中央値は6.5ヵ月（範囲：0.03-10.1ヵ月）でした。
• 投与間隔の変更前後の有害事象の主な器官別大分類（発現率30%以上）及び基本語（発現率10%以上）は以下のとおりでした。また、有害事象の発現率30%未満の器官別大分類で、変更前後で発現率に10%以上の差が認められた有害事象も合わせて以下に示します。

トランスサイレチン型心アミロイドーシスが疑われたら、認定施設までご相談ください。

4.効能又は効果

• トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチーの末梢神経障害の進行抑制
• トランスサイレチン型心アミロイドーシス（野生型及び変異型）