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接種不適当者を含む注意事項等情報は、電子添文 をご参照ください。※プレベナー20ページから離れます。
本試験には国内の承認内容と異なる対象（60～64歳の成人※）が含まれますが、本試験が65歳以上の成人（高齢者）又は肺炎球菌による疾患に罹患するリスクが高いと考えられる者に対する適応承認取得時の評価資料となっていることから、その結果を記載します。
※：日本の施設の60～64歳の被験者は、肺炎球菌感染症の罹患リスクを有する病状が安定している慢性基礎疾患を有する者
目的
日本、韓国及び台湾の60歳以上の成人にプレベナー20（PCV20）を接種したときの安全性を評価し、免疫原性を比較する。PCV20の20種類の血清型のうち、13共通血清型はプレベナー13（PCV13）と比較し、7追加血清型は23価肺炎球菌ポリサッカライドワクチン（PPSV23）と比較する。
試験デザイン
多施設共同、実薬対照、無作為化、第三者非盲検、二重盲検、並行群間比較試験
対象
60歳以上の肺炎球菌ワクチン接種歴のない成人1,421例（安全性解析対象集団、日本の施設の832例を含む）
［日本の施設の60～64歳の被験者は、肺炎球菌感染症の罹患リスクを有する病状が安定している慢性基礎疾患を有する者224例であった］
方法
医療機関ごとに年齢（60～64歳/65歳以上）を層別因子として2接種群（PCV20/生理食塩液群及びPCV13/PPSV23群）のいずれかに1：1の比率で無作為に割り付けた。PCV20/生理食塩液群の被験者は、接種1回目にPCV20、その1ヵ月後（28～42日後）に接種2回目として生理食塩液、それぞれ0.5mLを筋肉内に注射した。
PCV13/PPSV23群（対照ワクチン群）の被験者は、接種1回目にPCV13、その1ヵ月後（28～42日後）に接種2回目としてPPSV23を接種した。
評価項目及び方法
免疫原性
Visit 1（PCV20又はPCV13の接種前）、Visit 2（生理食塩液又はPPSV23の接種前）及びVisit 3（2回目接種1ヵ月後）に血液検体を採取した。Visit 1及びVisit 2に採取した血清を用いて、PCV20（1、3、4、5、6A、6B、7F、8、9V、10A、11A、12F、14、15B、18C、19A、19F、22F、23F及び33F）に含まれる血清型に対するオプソニン化貪食活性（OPA）※抗体価を測定した。また、Visit 3に採取した血清を用いて、7追加血清型に対するOPA抗体価を測定した。なお、侵襲性肺炎球菌感染症（IPD）及び肺炎に対し確立されたPCV13の有効性及び肺炎球菌結合型ワクチンの既知の免疫学的ベネフィット（メモリー誘導能、予防効果の持続、ブースター効果など）を踏まえ、OPAをPCV20の有効性サロゲートマーカーとして評価項目に設定した。
OPA抗体価は、PCV13の承認取得時に検証された有効な主要評価項目である。OPA抗体価を用いてPCV20のPCV13又はPPSV23に対する非劣性が示された場合は、同程度のワクチン有効性と直接的な予防効果が予想される。一方、成人で肺炎球菌感染症の予防効果を予測できるOPA抗体価の下限は明確ではない。したがって、新規に開発されるワクチンが非劣性を示さなかった場合に、同程度のワクチン有効性を示さないということには必ずしもならない。また、PCV20が対照ワクチンに対して臨床的に同程度であると評価するにあたり、すべての共主要評価項目に厳格な統計学的非劣性基準を適用した治験で検出力を高めることは、その統計的精度を向上させることに比べ、過剰とみなされる試験規模（治験参加者数）になりえる。そのため本試験では、統計学的な非劣性基準を満たさなかった血清型をさらに評価するために、20血清型に対しPCV13やPPSV23と同程度の有効性を示すか否かを、より正確に予測しうるTotality of Dataによる総合的な評価を計画した。Totality of Dataによる評価では、OPA抗体価の逆累積分布曲線に加えて、非劣性を示さなかった血清型における両側95%CI下限と非劣性基準との相対的な定量評価や、血清型に対する免疫応答の特性（ワクチン接種前に対する接種1ヵ月後のOPA幾何平均上昇倍率［OPA GMFR］、OPA抗体価が4倍以上上昇した被験者の割合、OPA抗体価が定量下限以上であった被験者の割合）を含めた。
安全性
1回目接種後（Visit 1）、局所反応は10日間、全身反応及び解熱剤又は鎮痛剤の使用については7日間、電子日誌に毎晩記録した。日本の治験実施医療機関では、2回目接種後（Visit 2）にも電子日誌に記録した。有害事象及び重篤な有害事象の収集期間は、被験者の同意取得時からVisit 3までとした。また、ワクチン接種後30分以内に発現した急性反応を評価し、即時型有害事象として記録した。
■免疫原性
主要評価項目（血清型特異的OPA抗体価に関する非劣性検証）
・13共通血清型におけるPCV13接種1ヵ月後に対するPCV20接種1ヵ月後のOPA幾何平均比（GMR）［検証的評価項目］
・7追加血清型におけるPPSV23接種1ヵ月後に対するPCV20接種1ヵ月後のOPA GMR［検証的評価項目］
副次評価項目
・各接種群におけるワクチン接種前に対する接種1ヵ月後のOPA幾何平均上昇倍率（GMFR）
・各接種群におけるワクチン接種前に対する接種1ヵ月後のOPA抗体価が4倍以上上昇した被験者の割合 等
サブグループ解析 ・実施国別のOPA抗体価［OPA幾何平均抗体価（GMT）］、OPA GMR
■安全性
主要評価項目（1回目接種後）
・局所反応（発赤、腫脹、注射部位疼痛）、全身反応（発熱、頭痛、疲労、筋肉痛、関節痛）、有害事象、重篤な有害事象
副次評価項目（2回目接種後 ※日本の治験実施医療機関で登録された被験者のみ）
・局所反応（発赤、腫脹、注射部位疼痛）、全身反応（発熱、頭痛、疲労、筋肉痛、関節痛）
その他の評価項目
・2回目接種後の有害事象、2回目接種後の重篤な有害事象、死亡、治験中止に至った有害事象 等
サブグループ解析
・実施国別の局所反応、全身反応、有害事象 等
解析計画
ワクチン接種前及び接種1ヵ月後の各血清型に対するOPA GMT及び両側95%CIは、対数変換した測定結果に基づき算出した平均値及びt分布に基づくCIを原尺度に逆変換して算出した。各血清型のOPA抗体価のGMR及びCIを算出するための主要な方法として、年齢、ベースラインのOPA抗体価、性別、喫煙状況、実施国、接種群を要因に含む線形回帰モデルにより、モデルで調整した各群の最小二乗GMT及びその両側95%CIに基づき、血清型特異的OPA GMR及びその両側95%CIを算出した。
■非劣性の検証
各血清型における非劣性は、ワクチン接種1ヵ月後のOPA GMR（PCV13/PPSV23群に対するPCV20/生理食塩液群のOPA GMTの比）の両側95%CI下限が0.5（2倍基準）を上回った場合に示されることとした。
■副次評価項目
OPA GMFRは、対数尺度の測定結果の差（接種1ヵ月後－ベースライン）の平均値を原尺度に逆変換することにより算出した。両側95%CIは、Student t分布に基づく自然対数尺度の差の平均値とそのCIについて原尺度に逆変換することにより算出した。OPA GMFRは、ワクチン接種前後ともに欠測値がない被験者に限定して算出した。ワクチン接種1ヵ月後のOPA抗体価が接種前から4倍以上上昇した被験者の割合の両側95%CIは、Clopper-Pearson法を用いて算出した。
なお、定量下限（LLOQ）未満の測定値は、すべて0.5×定量下限値とし、欠測値は補完しなかった。
■サブグループ解析
実施国別（日本、韓国、台湾）に、記述的に要約統計量を算出した。
国内のPCV13はPCV20に切り換わり販売終了致しました。
4. 効能又は効果（抜粋）
〇高齢者又は肺炎球菌による疾患に罹患するリスクが高いと考えられる者
肺炎球菌（血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、8、9V、10A、11A、12F、14、15B、18C、19A、19F、22F、23F及び33F）による感染症の予防
4. 効能又は効果（抜粋）
〇高齢者又は肺炎球菌による疾患に罹患するリスクが高いと考えられる者
肺炎球菌（血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、8、9V、10A、11A、12F、14、15B、18C、19A、19F、22F、23F及び33F）による感染症の予防
①13共通血清型
ワクチン（PCV20又はPCV13）接種1ヵ月後のOPA GMR（PCV13/PPSV23群に対するPCV20/生理食塩液群の比）の両側95%CI下限が、全13共通血清型で0.5（2倍基準、非劣性マージン）を上回ったことから、PCV20の免疫応答のPCV13に対する非劣性が示されました。
②7追加血清型
ワクチン（PCV20又はPPSV23）接種1ヵ月後のOPA GMR（PCV13/PPSV23群に対するPCV20/生理食塩液群の比）の両側95%CI下限が、7追加血清型のうち6血清型で0.5（2倍基準）を上回ったことから、6血清型におけるPCV20の免疫応答のPPSV23に対する非劣性が示されました。血清型8は両側95%CI下限が0.50であり、血清型8におけるPCV20の免疫応答のPPSV23に対する非劣性は示されませんでした。
PCV13又はPPSV23接種1ヵ月後に対するPCV20接種1ヵ月後のOPA GMR
③日本の施設集団（主要評価項目のサブグループ解析）
13共通血清型では、ワクチン（PCV20又はPCV13）接種1ヵ月後のOPA GMR（PCV13/PPSV23群に対するPCV20/生理食塩液群の比）は0.72（血清型19F）～1.07（血清型14）であり、PCV20接種1ヵ月後のOPA GMTは26（血清型3）～1090（血清型7F）でした。
7追加血清型では、ワクチン（PCV20又はPPSV23）接種1ヵ月後のOPA GMR（PCV13/PPSV23群に対するPCV20/生理食塩液群の比）は0.48（血清型8）～1.78（血清型10A）であり、PCV20接種1ヵ月後のOPA GMTは288（血清型8）～5672（血清型33F）でした。
PCV13又はPPSV23接種1ヵ月後に対するPCV20接種1ヵ月後のOPA GMR（日本の施設集団）
①13共通血清型
ワクチン（PCV20又はPCV13）接種1ヵ月後のOPA抗体価は接種前から上昇し、OPA GMFRはPCV20/生理食塩液群で4.8（血清型3）～30.1（血清型4）、PCV13/PPSV23群で5.4（血清型3）～35.7（血清型4）でした。
②7追加血清型
ワクチン（PCV20又はPPSV23）接種1ヵ月後のOPA抗体価は接種前から上昇し、OPA GMFRはPCV20/生理食塩液群で7.5（血清型33F）～69.1（血清型12F）、PCV13/PPSV23群で6.1（血清型10A）～38.2（血清型12F）でした。PCV20の血清型8は、接種前に対する接種1ヵ月後のOPA GMFRが17.9であり、この値はPCV13/PPSV23群におけるPCV13接種後の13共通血清型のOPA GMFRの範囲内（5.4～35.7）でした。
各接種群におけるワクチン接種前に対する接種1ヵ月後のOPA GMFR
①13共通血清型
ワクチン（PCV20又はPCV13）接種1ヵ月後のOPA抗体価が接種前から4倍以上上昇した被験者の割合は、PCV20/生理食塩液群で54.9（血清型5）～80.1%（血清型4）、PCV13/PPSV23群で53.4（血清型14）～82.4%（血清型19A）でした。
②7追加血清型
ワクチン（PCV20又はPPSV23）接種1ヵ月後のOPA抗体価が接種前から4倍以上上昇した被験者の割合は、PCV20/生理食塩液群で61.1（血清型33F）～86.9%（血清型12F）、PCV13/PPSV23群で53.1（血清型11A）～86.3%（血清型8）でした。
血清型8は、PCV20/生理食塩液群で80.5%であり、この値はPCV13/PPSV23群におけるPCV13接種後の13共通血清型に対する割合の範囲内（53.4～82.4%）でした。
各接種群におけるワクチン接種前に対する接種1ヵ月後のOPA抗体価が4倍以上上昇した被験者の割合
4. 効能又は効果（抜粋）
〇高齢者又は肺炎球菌による疾患に罹患するリスクが高いと考えられる者
肺炎球菌（血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、8、9V、10A、11A、12F、14、15B、18C、19A、19F、22F、23F及び33F）による感染症の予防
PCV20又はPCV13接種後10日間に局所反応が報告された被験者の割合は、PCV20/生理食塩液群で55.4%（393/710例）、PCV13/PPSV23群で52.8%（375/710例）でした。
接種後10日間における局所反応の発現割合（安全性解析対象集団）
PCV20又はPCV13接種後7日間に全身反応が報告された被験者の割合は、PCV20/生理食塩液群で32.8%（233/710例）、PCV13/PPSV23群で33.1%（235/710例）でした。
接種後7日間における全身反応の発現割合（安全性解析対象集団）
1回目のワクチン接種（PCV20又はPCV13）時点から1ヵ月後までに報告されたPCV20/生理食塩液群及びPCV13/PPSV23群の有害事象は表のとおりでした。
2回目のワクチン接種（生理食塩液又はPPSV23）時点から1ヵ月後までに報告されたPCV20/生理食塩液群及びPCV13/PPSV23群の有害事象は表のとおりでした。
1回目接種後の有害事象（主要評価項目）
2回目接種後の有害事象（その他の評価項目）
1回目のワクチン接種（PCV20又はPCV13）時点から1ヵ月後までに報告されたPCV20/生理食塩液群及びPCV13/PPSV23群の重篤な有害事象は表のとおりでした。
2回目のワクチン接種（生理食塩液又はPPSV23）時点から1ヵ月後までに報告されたPCV20/生理食塩液群及びPCV13/PPSV23群の重篤な有害事象は表のとおりでした。
1回目接種後の重篤な有害事象（主要評価項目）
治験ワクチンと関連ありと判断された重篤な有害事象は、PCV13/PPSV23群の発熱及び蕁麻疹が1例。
2回目接種後の重篤な有害事象（その他の評価項目）
死亡例は認められませんでした。
有害事象により治験を中止した被験者はPCV20/生理食塩液群で0.8%（6/711例）、PCV13/PPSV23群で0.6%（4/710例）でした。このうち、治験ワクチンと関連ありと判断された治験中止に至った有害事象は、PCV20/生理食塩液群に3例（注射部位疼痛2例、疲労・注射部位疼痛・筋肉痛・腫脹・頭痛・紅斑1例、いずれも1回目接種後）、PCV13/PPSV23群に2例（蜂巣炎、発熱・蕁麻疹が各1例、いずれも1回目接種後）でした。
① 局所反応及び全身反応（1回目接種後：主要評価項目のサブグループ解析、2回目接種後：副次評価項目のサブグループ解析）
日本の施設集団831例におけるPCV20又はPCV13接種後10日間に局所反応が報告された被験者の割合は、PCV20/生理食塩液群で50.7%（210/414例）、PCV13/PPSV23群で46.8%（195/417例）でした。また、日本の施設のみで評価された2回目接種後の局所反応は、PCV20/生理食塩液群で6.8%（28/409例）、PCV13/PPSV23群で76.5%（316/413例）でした。
接種後10日間における局所反応の発現割合（日本の施設集団）（安全性解析対象集団）
日本の施設集団831例におけるPCV20又はPCV13接種後7日間に全身反応が報告された被験者の割合は、PCV20/生理食塩液群で25.1%（104/414例）、PCV13/PPSV23群で28.8%（120/417例）でした。また、日本の施設のみで評価された2回目接種後の全身反応は、PCV20/生理食塩液群で14.7%（60/409例）、PCV13/PPSV23群で40.4%（167/413例）でした。
接種後7日間における全身反応の発現割合（日本の施設集団）（安全性解析対象集団）
②１回目接種後の有害事象（主要評価項目のサブグループ解析）
日本の施設集団832例における1回目のワクチン接種（PCV20又はPCV13）時点から1ヵ月後までに報告されたPCV20/生理食塩液群及びPCV13/PPSV23群の有害事象は表のとおりでした。
1回目接種後の有害事象（主要評価項目のサブグループ解析）
③2回目接種後の有害事象（その他の評価項目のサブグループ解析）
日本の施設集団における2回目のワクチン接種（生理食塩液又はPPSV23）時点から1ヵ月後までに報告されたPCV20/生理食塩液群及びPCV13/PPSV23群の有害事象は表のとおりでした。
2回目接種後の有害事象（その他の評価項目のサブグループ解析）
④死亡（その他の評価項目のサブグループ解析）
日本の施設集団832例に死亡例は認められませんでした。
4. 効能又は効果（抜粋）
〇高齢者又は肺炎球菌による疾患に罹患するリスクが高いと考えられる者
肺炎球菌（血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、8、9V、10A、11A、12F、14、15B、18C、19A、19F、22F、23F及び33F）による感染症の予防
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