野生型および変異型トランスサイレチン型心アミロイドーシス（ATTR-CM）は、何らかの原因で不安定化したTTR（トランスサイレチン）4量体が解離し、単量体となったTTRが異常な3次元構造に折りたたまれて、さらにそれらが重合・凝集してアミロイド線維が形成されます。このトランスサイレチン由来のアミロイド線維が沈着し心臓の機能障害を来した病態がATTR-CMです。

心アミロイドーシスは原因蛋白によってその治療戦略が異なることから、原因蛋白を同定し病型を同定する診断ステップが重要です。

心臓へのアミロイド沈着が認められるアミロイドーシスには、主なものとして野生型ATTR-CM、変異型ATTR-CM、ALアミロイドーシス（免疫グロブリン性アミロイドーシス）の3つがあります^1）。
各病型によって臨床症候は異なることがわかっています^2）。また、病型によって治療戦略が異なるため、鑑別診断が重要です。

表：心アミロイドーシスの病型分類^2）

野生型および変異型ATTR-CMについては、2019年3月からビンダケルの効能又は効果として承認され、アミロイドの形成を抑制する治療が可能となり^3）、早期診断の重要性が高まっています。

ATTR-CMは、TTRを前駆蛋白質とするアミロイドが心臓に沈着したアミロイドーシスです。

TTRはサイロキシン（＝チロキシン）の輸送を担う蛋白質の1つで、レチノールの輸送に関与するともいわれています^5）。TTRの大部分が肝臓で産生され、血液中を循環します^6）。また、脈絡叢や網膜色素上皮でもTTRの産生が確認されています^7）。
 

TTR由来のアミロイドの産生機序は以下の通りです。
 

TTR由来のアミロイドは全身の臓器や細胞間組織に沈着し、臓器障害を引き起こします^7）。心臓にTTRアミロイドが沈着し、心症状が認められる場合をATTR-CMといいます。

図：TTR由来のアミロイド線維が形成されるメカニズム^4）

社内資料：製品開発の根拠

野生型および変異型ATTR-CMでは心臓以外のアミロイドが沈着する臓器の傾向や病態が異なり^1）、治療戦略も異なるため鑑別することが重要です。

TTR4量体の不安定化の原因には、加齢による変化とTTR遺伝子の変異があります。加齢に起因する場合を野生型ATTR-CM、遺伝子変異に起因する場合を変異型ATTR-CMといいます。
野生型および変異型ATTR-CMでは、心臓以外のアミロイドが沈着する臓器の傾向や病態が異なります^1）。

• 野生型ATTR-CMでは主に心臓にアミロイドが沈着し、心症状を呈する。加齢に伴い発症頻度が高くなる^8）。
• 変異型ATTR-CMでは、遺伝変異の種類によりアミロイドが沈着する臓器や症状の傾向が異なる^9）。
• 日本人の変異型ATTR-CMは、30番目のバリン（Val）がメチオニン（Met）に変異したVal30Met型が最も多く報告されているが、それ以外の変異についても少数ではあるが報告されている^9）。
• Val30Met型ATTR-CMでは主に神経組織にアミロイドが沈着し、ニューロパチーを呈する。トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチーと表されることもある^10）。
• 野生型および変異型ATTR-CMは全身症状が異なり^2）、その治療戦略も異なっている。
• 変異型ATTR-CMは遺伝性疾患である^9）ことから、家族にその疾患について説明をする利点がある。自身が遺伝性疾患として変異型ATTR-CMに罹患する可能性があることを知っておくことで、発症した際に適切かつ早期の診断につなげることができる。

監修：
新潟大学大学院医歯学総合研究科循環器内科学 主任教授 猪又 孝元 先生

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