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肝障害編 肝障害編 肺障害編 Loading 腎障害編 Loading LPD編 LoadingExpertが語るメトトレキサートの副作用マネジメント(肝障害編)

監修:浦田 幸朋 先生(つがる西北五広域連合 つがる総合病院 リウマチ科 科長)

関節リウマチ治療において、メトトレキサート(MTX:リウマトレックス)は各種ガイドラインでアンカードラッグとして推奨され第一選択薬として位置づけられています。一方で死亡例を含む重篤な副作用が報告されており、適正使用や副作用マネジメントに気を配る薬剤でもあります。
ここでは、リウマトレックスで注意すべき副作用の1つである、肝障害について、日ごろ実践している、気をつけている事項についてご紹介してまいります。

注)リウマトレックスは慢性肝疾患のある患者への投与は禁忌であり、慢性ウイルス性肝炎や肝硬変を含む慢性肝疾患患者には投与できません。リウマトレックスの投与前にはスクリーニング検査が重要です。

リウマトレックス服用時で注意すべき肝障害とは
リウマトレックスによる肝障害の実態は
副作用対策の実際
患者さんへの説明

リウマトレックス服用時で注意すべき肝障害とは

リウマトレックス(MTX)による肝障害の多くは、用量依存性に起こる肝細胞障害型(AST、ALT上昇など)の薬剤性肝障害です。服用中に肝障害が発現した場合には、以下の疾患(表)との鑑別診断が必要になります。検査とともに消化器内科専門医にコンサルトを行います。

1)薬物性肝障害
2)原病に伴う肝障害
3)アルコール性ないし非アルコール性の脂肪性肝疾患
4)自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変などの自己免疫性肝疾患
5)胆道系疾患、膵疾患
6)肝炎ウイルス(A、B、C、E)による急性肝炎
7)他のウイルス(EBウイルス、サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス、アデノウイルス、コクサッキーウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、パルボウイルスなど)による急性肝炎
8)甲状腺機能異常
9)その他の肝疾患(悪性腫瘍肝転移を含む)

 

日本リウマチ学会 : B型肝炎ウイルス感染リウマチ性疾患患者への免疫抑制療法に関する提言 (第4版 改訂版) 2014年4月23日
http://www.ryumachi-jp.com/info/news140423.pdf 2021/9/28参照

リウマトレックスによる肝障害の実態は

リウマトレックスの最新の適正使用情報Vol.27によると、リウマトレックスの製造販売承認日(1999年3月12日)から2021年12月31日までに、国内における本剤との因果関係が否定できない死亡症例851症例のうち、肝障害は29例で、その内訳は、劇症肝炎7例、B型肝炎6例、肝障害3例、劇症B型肝炎3例などとのことでした。
肝障害関連はリウマトレックスを服用している患者さんにとって常に発生に気をつけておかなければならない疾患の1つです。リウマトレックスの適正使用情報にも、毎年収集される副作用である旨記載があります。

 

リウマトレックス適正使用情報Vol.28(2022年7月作成)

詳細はリウマトレックス適正使用情報Vol.28をご参照ください

リウマトレックスの電子添文はこちらから

副作用対策の実際薬剤性肝障害

MTXによる肝障害の多くは、用量依存性に起こる、いわゆる「薬剤性肝障害」と考えられています。自覚症状としても、倦怠感や発熱、黄疸、発疹などの症状がでることもあり、ウイルスキャリアの患者さんやアルコール摂取の多い患者さん、肥満で脂肪肝が疑われるようなリスク因子を持つ患者さんには診察時に特に注意するようにしています。また、検査値異常として、主にAST、ALTなどの肝酵素上昇がみられますが、血液検査の異常が症状として現れることはありませんので、注意が必要です。

予防

薬剤性肝障害をはじめとする用量依存性の肝障害に対しては、まずは葉酸の併用投与を行います。用量としては、5mg/週以下が、MTX診療ガイドラインでも推奨されています。

発生時の対応

MTX診療ガイドラインの記載に沿って対応しています。すなわち、

 

  • AST/ALTが基準値の上限の3倍以内に上昇した場合
    MTX投与量を調整する、あるいは葉酸製剤の開始または増量を考慮します。
  • AST/ALTが基準値の上限の3倍以上に上昇した場合
    MTXを一時中止もしくは減量し、葉酸製剤の開始、あるいは増量の連日投与を行います。

この対応で改善しない場合は、他の肝機能障害の可能性も考えなければなりません。すぐに消化器内科と連携をとります。

B型肝炎の再活性化

MTXを投与する際に注意すべき肝障害としてde novo B型肝炎があります 。HBVキャリア・既往感染例に免疫抑制・化学療法を行った際、肝細胞内の微量なHBVが再び増殖を始め、血中HBV-DNA量が増加してB型肝炎が発症し、一部劇症化する現象が「HBV再活性化」と呼ばれるものです。

HBV感染患者への対応

HBVキャリアおよび既往感染者に対しては、MTX投与の可否を慎重に検討する必要があります。やむを得ず投与する場合には、MTX診療ガイドラインにも記載されているように、消化器内科専門医の管理のもと、抗ウイルス薬の予防投与を併用し、慎重にモニタリングを行います。

また、MTX投与中に肝障害が認められ、HBV感染が疑われたからといって、必ずしもすぐにMTXを中止しているわけではありません。しかし、MTX中止に伴うB型ウイルス性肝炎の劇症化が報告されており、MTXを中止する前にMTX中止の可否を含め消化器内科肝臓専門医へコンサルすることが重要だと考えています。

なお、日本肝臓学会のホームページからB型肝炎診療ガイドラインが閲覧できますが、その中に「免疫抑制・化学療法により発症するB型肝炎対策ガイドライン」の記載があり、MTX投与中の再活性化の予防に役立つと思いますので、参照されることをお勧めいたします。

C型肝炎ウイルスキャリアに対する対応

MTX投与による肝炎の増悪や肝硬変移行リスクの増大の可能性を鑑み、消化器内科専門医に適宜相談を行います。

注)慢性肝疾患のある患者は投与禁忌であり、慢性ウイルス性肝炎や肝硬変を含む慢性肝疾患患者には投与できません。またアルコール常飲者は電子添文上、特定の背景を有する患者において、肝障害を増悪させるおそれがある。と記載されています。

2.禁忌(次の患者には投与しないこと)
2.4 慢性肝疾患のある患者
 
8.重要な基本的注意
〈効能共通〉
8.3 骨髄抑制、肝・腎機能障害等の重篤な副作用が起こることがあるので、本剤投与開始前及び投与中、4週間ごとに臨床検査(血液検査、肝機能・腎機能検査、尿検査等)を行うなど、患者の状態を十分観察すること。
8.8 投与が長期間にわたると肝組織の線維化・硬変があらわれるおそれがある。
8.11 本剤投与に先立って、肝炎ウイルス感染の有無を確認すること。
〈関節リウマチ、局所療法で効果不十分な尋常性乾癬、関節症性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症〉
8.14 投与量を増量すると骨髄抑制、感染症、肝機能障害等の副作用の発現の可能性が増加するので、定期的に臨床検査値を確認する等を含め患者の状態を十分に観察すること。消化器症状、肝機能障害等の副作用の予防には、葉酸の投与が有効であるとの報告がある。

9.特定の背景を有する患者に関する注意
9.1.5 アルコール常飲者
肝障害を増悪させるおそれがある。
9.1.6 B型又はC型肝炎ウイルスキャリアの患者
B型肝炎ウイルスキャリアの患者及び既往感染者(HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性)又はC型肝炎ウイルスキャリアの患者に対し本剤を投与する場合、投与期間中及び投与終了後は継続して肝機能検査や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型又はC型肝炎ウイルス増殖の徴候や症状の発現に注意すること。重篤な肝炎や肝障害の発現が報告されており、死亡例が認められている。また本剤投与終了後にB型肝炎ウイルスが活性化することによる肝炎等の発現も報告されている。
9.3.1 慢性肝疾患のある患者
投与しないこと。副作用が強くあらわれるおそれがある。

11.副作用
次の副作用注)があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
骨髄抑制、肝機能障害、粘膜・消化管障害等の細胞毒性に起因する副作用が発現した場合には、適切な処置を行いながら、本剤の拮抗剤であるホリナートカルシウム(ロイコボリンカルシウム)を投与すること。
注)使用成績調査を含む

患者さんへの説明

肝障害の観点から患者さんには下記のような問いかけをしています。

既往歴

B型肝炎やC型肝炎にかかったことはありますか?今、治療を受けているというようなことはありませんか?

アルコール

普段お酒をよく飲まれますか?どの程度の間隔で、量はどのくらいですか?リウマトレックスでの治療中はできるだけ、飲酒は控えてください。

肝障害の発生

肝機能障害では、初期に自覚症状が出ないことも多いので、定期の診察で、肝機能の検査も行います。定期的な診察は忘れずに来院してください。

サプリメント

葉酸を含んだサプリメントや総合ビタミン剤などを服用していませんか。

日本リウマチ学会や、治療薬の各製薬会社から、患者さん向けの小冊子なども出されていますので、適宜利用しています。

資材一覧Loadingまとめ

MTX服用中の肝障害については、気にされている先生方も多いかと思います。各種のガイドラインに沿った診療が基本だとは思いますが、患者さんの生活習慣や嗜好なども考慮しながら、問いかけや検査、説明方法などを工夫することも大切だと思います。

参考:
リウマトレックス適正使用情報 Vol.28(2022年7月作成)
日本リウマチ学会MTX診療ガイドライン策定小委員会 編
関節リウマチ治療におけるメトトレキサート(MTX)診療ガイドライン2016年改訂版 羊土社, 2016
日本肝臓学会 肝炎診療ガイドライン作成委員会 編 「B型肝炎治療ガイドライン(第4版)」 2022年6月, P88-90
https://www.jsh.or.jp/lib/files/medical/guidelines/jsh_guidlines/B_v4.pdf(2022年8月24日参照)

詳細はリウマトレックス適正使用情報Vol.28をご参照ください

2023年4月作成 XEL37N001A
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