注）リウマトレックスは慢性肝疾患のある患者への投与は禁忌であり、慢性ウイルス性肝炎や肝硬変を含む慢性肝疾患患者には投与できません。リウマトレックスの投与前にはスクリーニング検査が重要です。

▼ リウマトレックス服用時で注意すべき肝障害とは
▼ リウマトレックスによる肝障害の実態は
▼ 副作用対策の実際
▼ 患者さんへの説明

リウマトレックス（MTX）による肝障害の多くは、用量依存性に起こる肝細胞障害型（AST、ALT上昇など）の薬剤性肝障害です。服用中に肝障害が発現した場合には、以下の疾患（表）との鑑別診断が必要になります。検査とともに消化器内科専門医にコンサルトを行います。

1）薬物性肝障害
2）原病に伴う肝障害
3）アルコール性ないし非アルコール性の脂肪性肝疾患
4）自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変などの自己免疫性肝疾患
5）胆道系疾患、膵疾患
6）肝炎ウイルス（A、B、C、E）による急性肝炎
7）他のウイルス（EBウイルス、サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス、アデノウイルス、コクサッキーウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、パルボウイルスなど）による急性肝炎
8）甲状腺機能異常
9）その他の肝疾患（悪性腫瘍肝転移を含む）
 

日本リウマチ学会 ： B型肝炎ウイルス感染リウマチ性疾患患者への免疫抑制療法に関する提言 （第4版 改訂版） 2014年4月23日
http://www.ryumachi-jp.com/info/news140423.pdf 2021/9/28参照

リウマトレックスの最新の適正使用情報Vol.27によると、リウマトレックスの製造販売承認日（1999年3月12日）から2021年12月31日までに、国内における本剤との因果関係が否定できない死亡症例851症例のうち、肝障害は29例で、その内訳は、劇症肝炎7例、B型肝炎6例、肝障害3例、劇症B型肝炎3例などとのことでした。
肝障害関連はリウマトレックスを服用している患者さんにとって常に発生に気をつけておかなければならない疾患の1つです。リウマトレックスの適正使用情報にも、毎年収集される副作用である旨記載があります。
 

リウマトレックス適正使用情報Vol.28（2022年7月作成）

MTXによる肝障害の多くは、用量依存性に起こる、いわゆる「薬剤性肝障害」と考えられています。自覚症状としても、倦怠感や発熱、黄疸、発疹などの症状がでることもあり、ウイルスキャリアの患者さんやアルコール摂取の多い患者さん、肥満で脂肪肝が疑われるようなリスク因子を持つ患者さんには診察時に特に注意するようにしています。また、検査値異常として、主にAST、ALTなどの肝酵素上昇がみられますが、血液検査の異常が症状として現れることはありませんので、注意が必要です。

予防

薬剤性肝障害をはじめとする用量依存性の肝障害に対しては、まずは葉酸の併用投与を行います。用量としては、5mg/週以下が、MTX診療ガイドラインでも推奨されています。

発生時の対応

MTX診療ガイドラインの記載に沿って対応しています。すなわち、
 

• AST/ALTが基準値の上限の3倍以内に上昇した場合
  MTX投与量を調整する、あるいは葉酸製剤の開始または増量を考慮します。
• AST/ALTが基準値の上限の3倍以上に上昇した場合
  MTXを一時中止もしくは減量し、葉酸製剤の開始、あるいは増量の連日投与を行います。

この対応で改善しない場合は、他の肝機能障害の可能性も考えなければなりません。すぐに消化器内科と連携をとります。

MTXを投与する際に注意すべき肝障害としてde novo B型肝炎があります 。HBVキャリア・既往感染例に免疫抑制・化学療法を行った際、肝細胞内の微量なHBVが再び増殖を始め、血中HBV-DNA量が増加してB型肝炎が発症し、一部劇症化する現象が「HBV再活性化」と呼ばれるものです。

HBV感染患者への対応

HBVキャリアおよび既往感染者に対しては、MTX投与の可否を慎重に検討する必要があります。やむを得ず投与する場合には、MTX診療ガイドラインにも記載されているように、消化器内科専門医の管理のもと、抗ウイルス薬の予防投与を併用し、慎重にモニタリングを行います。

また、MTX投与中に肝障害が認められ、HBV感染が疑われたからといって、必ずしもすぐにMTXを中止しているわけではありません。しかし、MTX中止に伴うB型ウイルス性肝炎の劇症化が報告されており、MTXを中止する前にMTX中止の可否を含め消化器内科肝臓専門医へコンサルすることが重要だと考えています。

なお、日本肝臓学会のホームページからB型肝炎診療ガイドラインが閲覧できますが、その中に「免疫抑制・化学療法により発症するB型肝炎対策ガイドライン」の記載があり、MTX投与中の再活性化の予防に役立つと思いますので、参照されることをお勧めいたします。

MTX投与による肝炎の増悪や肝硬変移行リスクの増大の可能性を鑑み、消化器内科専門医に適宜相談を行います。

肝障害の観点から患者さんには下記のような問いかけをしています。

B型肝炎やC型肝炎にかかったことはありますか？今、治療を受けているというようなことはありませんか？

普段お酒をよく飲まれますか？どの程度の間隔で、量はどのくらいですか？リウマトレックスでの治療中はできるだけ、飲酒は控えてください。

肝機能障害では、初期に自覚症状が出ないことも多いので、定期の診察で、肝機能の検査も行います。定期的な診察は忘れずに来院してください。

葉酸を含んだサプリメントや総合ビタミン剤などを服用していませんか。

日本リウマチ学会や、治療薬の各製薬会社から、患者さん向けの小冊子なども出されていますので、適宜利用しています。

MTX服用中の肝障害については、気にされている先生方も多いかと思います。各種のガイドラインに沿った診療が基本だとは思いますが、患者さんの生活習慣や嗜好なども考慮しながら、問いかけや検査、説明方法などを工夫することも大切だと思います。