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お知らせエリア

潰瘍性大腸炎治療における

適正使用のためのQ&A

※中等症から重症の潰瘍性大腸炎の寛解導入及び維持療法(既存治療で効果不十分な場合に限る)

監修:東京医科歯科大学 副学長 渡辺 守 先生

作用機序Loading 有効性Loading 安全性Loading 適正使用Loading 薬物動態Loading 服用に際しての注意点Loading適正使用Q 投与の対象となる患者は?

A 過去の治療において、他の薬物療法(ステロイド、免疫抑制剤又は生物製剤)による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな臨床症状が残る中等症から重症の潰瘍性大腸炎患者への寛解導入及び維持療法時に投与を考慮してください。

解説

承認されている効能・効果は「中等症から重症の潰瘍性大腸炎の寛解導入及び維持療法(既存治療で効果不十分な場合に限る)」です。過去の治療において、他の薬物療法(ステロイド、免疫抑制剤又は生物製剤)による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな臨床症状が残る場合に投与を考慮してください。

本剤投与により、結核、肺炎、敗血症、ウイルス感染等による重篤な感染症の新たな発現もしくは悪化等が報告されており、本剤との関連性は明らかではありませんが、悪性腫瘍の発現も報告されています。本剤が疾病を完治させる薬剤でないことも含め、これらの情報を患者に十分説明し、患者が理解したことを確認した上で、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与してください。

ゼルヤンツ錠5mg電子添文 2022年12月改訂(第5版)
潰瘍性大腸炎:4.効能又は効果中等症から重症の潰瘍性大腸炎の寛解導入及び維持療法(既存治療で効果不十分な場合に限る)5.効能又は効果に関連する注意(抜粋)5.3 過去の治療において、他の薬物療法(ステロイド、免疫抑制剤又は生物製剤)による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな臨床症状が残る場合に投与すること。
Q ゼルヤンツが投与できない患者は?

A 投与禁忌の患者は次のとおりです。

1.本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
2.重篤な感染症(敗血症等)の患者
3.活動性結核の患者
4.重度の肝機能障害を有する患者
5.好中球数が500/mm3未満の患者
6.リンパ球数が500/mm3未満の患者
7.ヘモグロビン値が8g/dL未満の患者
8.妊婦又は妊娠している可能性のある女性

解説

1.本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

  • 過敏症状が発現する可能性があります。

2.重篤な感染症(敗血症等)の患者

  • 本剤は免疫応答を減弱する作用を有し、正常な免疫応答に影響を与える可能性があります。重篤な感染症(敗血症等)の患者に本剤を投与することにより症状を悪化させるおそれがあります。

3.活動性結核の患者

  • 本剤の投与により、播種性結核(粟粒結核)及び肺外結核(脊椎、脳髄膜、胸膜、リンパ節等)を含む結核が報告されています。活動性結核の症状を悪化させるおそれがあるため、本剤投与に先立って、結核に関する十分な問診及び胸部レントゲン検査に加え、インターフェロン-γ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部CT検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認してください。活動性結核と診断された場合には、本剤を投与しないでください。

4.重度の肝機能障害を有する患者

  • 本剤の主な代謝経路は肝臓であり、未変化体の約70%が肝臓で代謝されます。本剤を重度の肝機能障害を有する患者に投与することにより副作用が強くあらわれるおそれがあります。

5.好中球数が500/mm3未満の患者

  • 本剤投与により好中球減少があらわれることがあります。

6.リンパ球数が500/mm3未満の患者

  • 本剤投与によりリンパ球減少が認められています。また、リンパ球減少と感染症発現に関連がみられています。

7.ヘモグロビン値が8g/dL未満の患者

  • 本剤の作用機序から、ヘモグロビン減少のリスクを有すると考えられます。

8.妊婦又は妊娠している可能性のある女性

  • 動物実験で催奇形性が報告されています。なお、妊娠する可能性のある女性に投与する場合は、投与中及び投与終了後少なくとも1月経周期は、妊娠を避けるよう指導してください。
ゼルヤンツ錠5mg電子添文 2022年12月改訂(第5版)
Q 生物学的製剤を投与中の患者にゼルヤンツを投与することは可能ですか?

A 免疫抑制剤及び生物学的製剤との併用はできません。

解説

国内外で実施された臨床試験において、本剤と強力な免疫抑制剤及び生物学的製剤との併用の経験はありません。
これらの薬剤との併用により免疫抑制作用が増強され、感染症発現のリスクが増加することが予想されますので、併用はしないでください。

ゼルヤンツ錠5mg電子添文 2022年12月改訂(第5版)
潰瘍性大腸炎:6. 用法及び用量導入療法では、通常、成人にトファシチニブとして1回10mgを1日2回8週間経口投与する。なお、効果不十分な場合はさらに8週間投与することができる。
維持療法では、通常、成人にトファシチニブとして1回5mgを1日2回経口投与する。なお、維持療法中に効果が減弱した患者では、1回10mgの1日2回投与に増量することができる。また、過去の薬物治療において難治性の患者(TNF阻害剤無効例等)では、1回10mgを1日2回投与することができる。
7.用法及び用量に関連する注意(抜粋)7.7 免疫抑制作用が増強されると感染症のリスクが増加することが予想されるので、本剤とTNF阻害剤等の生物製剤や、タクロリムス、アザチオプリン等の強力な免疫抑制剤(局所製剤以外)との併用はしないこと。なお、本剤とこれらの生物製剤及び免疫抑制剤との併用経験はない。
Q 肝機能障害患者への投与は可能ですか?

A 重度の肝機能障害を有する患者への投与は禁忌です。軽度又は中等度の肝機能障害を有する患者へ投与する場合にはAST、ALT値の上昇に注意してください。なお、中等度の肝機能障害を有する患者に対しては、減量し(1回投与量を減量。1回投与量を減量することができない場合は投与回数を減らす)、慎重に投与してください。

解説

本剤の主な代謝経路は肝臓であり、未変化体の約70%が肝臓で代謝されます。国内外で実施された臨床試験において重度の肝機能障害を有する患者は除外されており、安全性は確立されていません。

なお、軽度及び中等度の肝機能障害患者各6例、肝機能正常者6例にゼルヤンツ10mgを単回経口投与したとき、軽度肝機能障害群のCmaxの平均値は肝機能正常群よりも0.6%低く、AUC0-∞の平均値は3.2%高いことが示されています。中等度肝機能障害群のCmaxの平均値は肝機能正常群よりも49%高く、AUC0-∞の平均値は65%高いことが示されています。t1/2の平均値については、肝機能正常群の4.1時間から中等度肝機能障害群の5.4時間まで延長しました。

表   肝機能正常者及び肝機能障害患者(軽度及び中等度)にゼルヤンツ10mgを単回経口投与したときの薬物動態パラメータ(外国人データ)

AUC0-∞及びCmax:幾何平均値±標準偏差、tmax:中央値[範囲]、t1/2:算術平均値±標準偏差
対象:肝機能正常者6例及び肝機能障害患者12例[軽度(Child-Pugh 分類A)、中等度(Child-Pugh 分類B)の肝機能障害患者各6例]
方法:ゼルヤンツ10mgを食後に単回経口投与し、肝機能障害の程度別にゼルヤンツの薬物動態を検討した。
社内資料:肝機能障害患者における単回投与試験(1015試験)(承認時評価資料)[L20120705070]
Lawendy, N. et al.:Clin Pharmacol Drug Dev 3(6):421, 2014[L20160217002]
本解析は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。
潰瘍性大腸炎:6. 用法及び用量導入療法では、通常、成人にトファシチニブとして1回10mgを1日2回8週間経口投与する。なお、効果不十分な場合はさらに8週間投与することができる。
維持療法では、通常、成人にトファシチニブとして1回5mgを1日2回経口投与する。なお、維持療法中に効果が減弱した患者では、1回10mgの1日2回投与に増量することができる。また、過去の薬物治療において難治性の患者(TNF阻害剤無効例等)では、1回10mgを1日2回投与することができる。
7.用法及び用量に関連する注意(抜粋)7.6 中等度又は重度の腎機能障害を有する潰瘍性大腸炎患者、中等度の肝機能障害を有する潰瘍性大腸炎患者には、減量し(1回投与量を減量。1回投与量を減量することができない場合は投与回数を減らす。)、本剤を慎重に投与すること。[2.4、8.9、9.2、9.3、11.1.4、16.6参照]8.重要な基本的注意(抜粋)8.9 肝機能障害があらわれることがあるので、トランスアミナーゼ値上昇に注意するなど観察を十分に行うこと。[2.4、7.2、7.6、9.3、11.1.4、16.6.2参照]9.特定の背景を有する患者に関する注意(抜粋)9.3 肝機能障害患者9.3.2 中等度の肝機能障害患者(Child-Pugh分類クラスB)減量し、慎重に投与すること。肝機能が正常な患者に比べ、本剤の曝露量が増加し副作用が強くあらわれるおそれがある。
9.3.3 軽度の肝機能障害患者(Child-Pugh分類クラスA)肝機能が正常な患者に比べ、本剤の曝露量が増加し副作用が強くあらわれるおそれがある。
Q 腎機能障害患者への投与は可能ですか?

A 腎機能障害を有する患者への投与は副作用が強くあらわれるおそれがあります。なお、中等度又は重度の腎機能障害を有する患者に対しては、減量し(1回投与量を減量。1回投与量を減量することができない場合は投与回数を減らす)、慎重に投与してください。

解説

軽度、中等度、重度の腎機能障害患者各6例、腎機能正常者6例にゼルヤンツ10mgを単回経口投与したとき、全例でCmaxの平均値は類似していました。腎機能正常群と比べ、軽度、中等度及び重度の腎機能障害群におけるAUC0-∞の平均値の比は、それぞれ137%(90%信頼区間:97~195%)、143%(101~202%)及び223%(157~316%)でした。t1/2の平均値は、腎機能正常群では2.4時間、重度の腎機能障害群では3.8時間でした。

表   腎機能正常者及び腎機能障害患者にゼルヤンツ10mgを単回投与したときの薬物動態パラメータ(外国人データ)

AUC0-∞及びCmax:幾何平均値±標準偏差、tmax:中央値[範囲]、t1/2:算術平均値±標準偏差
対象:腎機能正常者6例及び腎機能障害患者18例[軽度(50<CLcr≦80mL/min)、中等度(30≦CLcr≦50mL/min)、重度(CLcr<30mL/min)の腎機能障害患者各6例]
方法:ゼルヤンツ10mgを空腹時に単回経口投与し、腎機能障害の程度別にゼルヤンツの薬物動態を検討した。
社内資料:腎機能障害患者における単回投与試験(1006試験)(承認時評価資料)[L20120705069]
Krishnaswami, S. et al.:J Clin Pharmacol 54(1):46, 2014[L20131113227]
本解析は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。
潰瘍性大腸炎:6. 用法及び用量導入療法では、通常、成人にトファシチニブとして1回10mgを1日2回8週間経口投与する。なお、効果不十分な場合はさらに8週間投与することができる。
維持療法では、通常、成人にトファシチニブとして1回5mgを1日2回経口投与する。なお、維持療法中に効果が減弱した患者では、1回10mgの1日2回投与に増量することができる。また、過去の薬物治療において難治性の患者(TNF阻害剤無効例等)では、1回10mgを1日2回投与することができる。
7.用法及び用量に関連する注意(抜粋)7.6 中等度又は重度の腎機能障害を有する潰瘍性大腸炎患者、中等度の肝機能障害を有する潰瘍性大腸炎患者には、減量し(1回投与量を減量。1回投与量を減量することができない場合は投与回数を減らす。)、本剤を慎重に投与すること。[2.4、8.9、9.2、9.3、11.1.4、16.6参照]9.特定の背景を有する患者に関する注意(抜粋)9.2 腎機能障害患者9.2.1 中等度又は重度の腎機能障害患者減量し、慎重に投与すること。腎機能が正常な患者に比べ、本剤の曝露量が増加し、副作用が強くあらわれるおそれがある。9.2.2 軽度の腎機能障害患者腎機能が正常な患者に比べ、本剤の曝露量が増加し、副作用が強くあらわれるおそれがある。
Q 透析患者への投与は可能ですか?

A 禁忌には該当しませんが、注意が必要です。重度の腎機能障害を有しているため、減量し(1回投与量を減量。1回投与量を減量することができない場合は投与回数を減らす)、慎重に投与してください。

解説

血液透析を受けている末期腎疾患患者12例に本剤10mgを単回経口投与したとき、透析クリアランス/血液流量で算出される透析効率の平均値(標準偏差)は0.73(0.15)でした(外国人データ)。しかしながら、ゼルヤンツは腎外クリアランスが大きいことから、血液透析による除去の総排泄に対する割合は小さいものでした。

中等度又は重度の腎機能障害を有する患者では減量し、十分注意して使用してください。

※腎機能障害の程度[軽度(50<CLcr≦80mL/min)、中等度(30≦CLcr≦50mL/min)、重度(CLcr<30mL/min)]。
社内資料:腎機能障害患者における単回投与試験(1006試験)(承認時評価資料)[L20120705069]
Krishnaswami, S. et al.:J Clin Pharmacol 54(1):46, 2014[L20131113227]
本解析は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。
潰瘍性大腸炎:6. 用法及び用量導入療法では、通常、成人にトファシチニブとして1回10mgを1日2回8週間経口投与する。なお、効果不十分な場合はさらに8週間投与することができる。
維持療法では、通常、成人にトファシチニブとして1回5mgを1日2回経口投与する。なお、維持療法中に効果が減弱した患者では、1回10mgの1日2回投与に増量することができる。また、過去の薬物治療において難治性の患者(TNF阻害剤無効例等)では、1回10mgを1日2回投与することができる。
7.用法及び用量に関連する注意(抜粋)7.6 中等度又は重度の腎機能障害を有する潰瘍性大腸炎患者、中等度の肝機能障害を有する潰瘍性大腸炎患者には、減量し(1回投与量を減量。1回投与量を減量することができない場合は投与回数を減らす。)、本剤を慎重に投与すること。[2.4、8.9、9.2、9.3、11.1.4、16.6参照]9.特定の背景を有する患者に関する注意(抜粋)9.2 腎機能障害患者9.2.1 中等度又は重度の腎機能障害患者減量し、慎重に投与すること。腎機能が正常な患者に比べ、本剤の曝露量が増加し、副作用が強くあらわれるおそれがある。9.2.2 軽度の腎機能障害患者腎機能が正常な患者に比べ、本剤の曝露量が増加し、副作用が強くあらわれるおそれがある。
Q 妊娠を希望する患者、妊婦・産婦・授乳婦への影響は?

A 妊婦又は妊娠している可能性のある女性への投与は禁忌です。本剤投与中は授乳を中止してください。

解説

動物実験で催奇形性が報告されているため、妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないでください。なお、妊娠する可能性のある女性に投与する場合は、投与中及び投与終了後少なくとも1月経周期は、妊娠を避けるよう指導してください。

また、動物実験によりゼルヤンツの乳汁への移行が認められているため、服用中は授乳を中止してください。

1)社内資料:生殖発生毒性試験(承認時評価資料)[L20120705046]
2)社内資料:授乳ラットにおける組織分布(承認時評価資料)[L20120705038]

国内での承認審査過程で評価された試験成績を含んでおり、一部承認外の成績が含まれています。

参考    経口避妊薬の投与について(外国人データ)

健康成人女性被験者において、ゼルヤンツ(30mg1日2回投与)の併用投与により、経口避妊薬(レボノルゲストレル及びエチニルエストラジオール)の薬物動態に影響は認められませんでした。
社内資料:経口避妊薬との薬物相互作用(1071試験)(承認時評価資料)[L20120705076]
Menon, S. et al.:Clin Pharmacol Drug Dev 5(5):336, 2016[L20160927082]
本解析は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

参考    男性への影響について

動物実験において、授胎能、精子あるいは精巣には影響がみられませんでした。
社内資料:生殖発生毒性試験(承認時評価資料)[L20120705046]
潰瘍性大腸炎:6. 用法及び用量導入療法では、通常、成人にトファシチニブとして1回10mgを1日2回8週間経口投与する。なお、効果不十分な場合はさらに8週間投与することができる。
維持療法では、通常、成人にトファシチニブとして1回5mgを1日2回経口投与する。なお、維持療法中に効果が減弱した患者では、1回10mgの1日2回投与に増量することができる。また、過去の薬物治療において難治性の患者(TNF阻害剤無効例等)では、1回10mgを1日2回投与することができる。
9. 特定の背景を有する患者に関する注意(抜粋)9.4 生殖能を有する者妊娠する可能性のある女性に投与する場合は、投与中及び投与終了後少なくとも1月経周期は、妊娠を避けるよう指導すること。[9.5参照]9.5 妊婦妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験では催奇形性が報告されており、日本人関節リウマチ患者に本剤5mg 1日2回投与したときの血漿中濃度と比較したとき、催奇形性に関する安全域はラット及びウサギでそれぞれ78倍(無毒性量:30mg/kg/日)及び2.8倍(無毒性量:10mg/kg/日)、日本人を含む潰瘍性大腸炎患者に本剤10mg 1日2回投与したときの血漿中濃度と比較したとき、催奇形性に関する安全域はラット及びウサギでそれぞれ51倍及び1.8倍であった。また、ラットで受胎能、出産、胎児の発達への影響が報告されており、雌ラットの受胎能及び初期胚発生に関する安全域は、日本人関節リウマチ患者に本剤5mg 1日2回投与したときの血漿中濃度と比較したとき5.7倍(無毒性量:1mg/kg/日)、日本人を含む潰瘍性大腸炎患者に本剤10mg 1日2回投与したときの血漿中濃度と比較したとき4.0倍であった。[2.8、9.4参照]9.6 授乳婦本剤投与中は授乳しないことが望ましい。ラットで乳汁中へ移行することが報告されている。
Q 小児への投与は可能ですか?

A ご使用いただけません。

解説

小児等に対する使用経験がないため、安全性は確立されていません。

潰瘍性大腸炎:6. 用法及び用量導入療法では、通常、成人にトファシチニブとして1回10mgを1日2回8週間経口投与する。なお、効果不十分な場合はさらに8週間投与することができる。
維持療法では、通常、成人にトファシチニブとして1回5mgを1日2回経口投与する。なお、維持療法中に効果が減弱した患者では、1回10mgの1日2回投与に増量することができる。また、過去の薬物治療において難治性の患者(TNF阻害剤無効例等)では、1回10mgを1日2回投与することができる。
9. 特定の背景を有する患者に関する注意(抜粋)9.7 小児等小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
Q 高齢者への投与は可能ですか?

A 高齢者には慎重に投与する必要があります。投与時には、感染症等の副作用の発現に十分注意してください。

解説

高齢者において日和見感染症の発現頻度の上昇が認められています。肝機能及び腎機能の低下により本剤の血中濃度の増加が認められています。
一般に高齢者では生理機能が低下しているため、減量するなど注意してください。

潰瘍性大腸炎:6. 用法及び用量導入療法では、通常、成人にトファシチニブとして1回10mgを1日2回8週間経口投与する。なお、効果不十分な場合はさらに8週間投与することができる。
維持療法では、通常、成人にトファシチニブとして1回5mgを1日2回経口投与する。なお、維持療法中に効果が減弱した患者では、1回10mgの1日2回投与に増量することができる。また、過去の薬物治療において難治性の患者(TNF阻害剤無効例等)では、1回10mgを1日2回投与することができる。
9. 特定の背景を有する患者に関する注意(抜粋)9.8 高齢者減量するなど注意すること。
重篤な感染症の発現頻度の上昇が認められている。一般に生理機能が低下している。また、肝機能及び腎機能の低下により本剤の血中濃度の増加が認められている。[1.1、1.2.1、2.2、11.1.1参照]
Q B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者に対する投与は?

A B型肝炎ウイルスの再活性化に対する本剤の影響は明らかではありませんが、B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者において、ウイルスの再活性化が報告されています。

解説

B型肝炎及びC型肝炎のウイルスキャリアの患者は本剤の臨床試験の対象患者から除外されていたため、B型肝炎ウイルスの再活性化に対する本剤の影響は明らかではありません。

しかし、B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者(HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性)に本剤を投与する場合は、肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意してください。

なお、日本肝臓学会による「B型肝炎治療ガイドライン2)」を参考にするとともに、肝臓専門医等に相談のうえ、適切な処置を行ってください。

1)ゼルヤンツ錠5mg電子添文 2022年12月改訂(第5版)
2)日本肝臓学会 肝炎診療ガイドライン作成委員会編「B 型肝炎治療ガイドライン(第4版)」2022年6月,P88-90
https://www.jsh.or.jp/medical/guidelines/jsh_guidlines/hepatitis_b.html( 2023年2月参照)
8.重要な基本的注意(抜粋)8.4 本剤投与によりB型肝炎ウイルスの再活性化が報告されているので、本剤投与に先立って、B型肝炎ウイルス感染の有無を確認すること。[1.1、9.1.1、9.1.3、9.1.9参照]9. 特定の背景を有する患者に関する注意(抜粋)9.1.9 B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者(HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性)肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。本剤を投与されたB型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者において、B型肝炎ウイルスの再活性化が報告されている。[1.1、8.1、8.4、8.5、8.8参照]
Q 投与前に行う検査、スクリーニングはどのようなものですか?

A 本剤投与前には次の検査及び結核スクリーニングを行ってください。

解説

主な検査項目

  • 血球数
  • ヘモグロビン値
  • 生化学検査
  • [AST(GOT)、ALT(GPT)、AL-P、Cr、LDH、HDLコレステロール、LDLコレステロール、トリグリセリド、BUN]
  • B型肝炎ウイルス検査、HCV抗体
  • β-Dグルカン 等

血球数及びヘモグロビン値について

  • 好中球数が500/mm3未満の患者には、本剤を投与しないこと。
  • 1000/mm3未満の患者には、本剤投与を開始しないことが望ましい。
  • リンパ球数が500/mm3未満の患者には、本剤を投与しないこと。
  • ヘモグロビン値が8g/dL未満の患者には、本剤を投与しないこと。
  • 9g/dL未満の患者には、本剤投与を開始しないことが望ましい。

結核スクリーニング

本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部レントゲン検査に加え、インターフェロン-γ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部CT検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認してください。結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談してください。以下のいずれかの患者には、原則として本剤の開始前に適切な抗結核薬を投与してください。

1)胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者
2)結核の治療歴(肺外結核を含む)を有する患者
3)インターフェロン-γ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、既感染が強く疑われる患者
4)結核患者との濃厚接触歴を有する患者

また、本剤投与中も胸部レントゲン検査等の適切な検査を定期的に行うなど結核の発現には十分に注意し、患者に対し、結核を疑う症状が発現した場合(持続する咳、発熱等)には速やかに主治医に連絡するよう説明してください。なお、結核の活動性が確認された場合は本剤を投与しないでください。

ゼルヤンツ錠5mg電子添文 2022年12月改訂(第5版)
Q 臨床検査値モニタリングの頻度、タイミングは?

A 日常診療において、定期的に臨床検査値のモニタリングを行ってください。

解説

具体的な臨床検査値のモニタリング期間は設定されていませんが、副作用の発現及び重篤化の防止、適正使用の観点から、日常診療における定期的なモニタリングを行ってください。

Q 副作用のリスクを減らすためには、患者にどのタイミングで受診するよう説明すればよいですか?

A 患者資材に記載された「特に注意すべき症状」を説明してください。また、毎日の体調変化を記録し、該当する症状や体調の変化に気づいたら、服用を中止し速やかに医師に相談するよう指導してください。

解説本剤による副作用の重篤化を防ぐために、患者の状態の変化には十分注意してください。また、患者資材では、副作用発現の徴候について次のように紹介しています。自覚症状が発現した際には服用を中止し、速やかに医師に相談するよう説明してください。

患者資材の内容

ゼルヤンツの効果を発揮し、副作用のリスクを最小限にするためには、副作用の症状にできるだけ早く気づくことが大切です。以下の症状に続き、重い副作用が出る可能性があります。ゼルヤンツ手帳に体調の変化を記録し、症状に気づいたら服用をやめ、すぐに医師に相談してください。
Q 帯状疱疹に対する対処は?

A ヘルペスウイルスの再活性化の徴候や症状の発現が認められたら、抗ヘルペス薬(アシクロビル、バラシクロビル等)の投与等、適切な処置を行ってください。

解説

本剤のJAK阻害作用は、免疫系及び造血系へ影響を及ぼす可能性があります。非臨床試験において、リンパ球数及び赤血球数の減少などに加え、免疫抑制(IFN-α/β、IFN-γ、TNF-α等のサイトカインの抑制等)に起因する二次的な作用(細菌及びウイルス感染ならびにリンパ腫)がみられています。

また、他の地域に比べ日本を含むアジアにおける帯状疱疹の発現率が高いことが報告されていることから、ヘルペスウイルス等の再活性化の徴候や症状の発現に注意してください。

ヘルペスウイルス以外のウイルス(エプスタイン・バーウイルス、サイトメガロウイルス等)の再活性化にも注意してください。

社内資料:臨床試験における重篤な感染症、帯状疱疹、日和見感染の要約(承認時評価資料)[L20180327018]
Q 結核(肺外結核を含む)の発現及び重篤化を予防するためには?

A 本剤投与前にはスクリーニング(詳細はQ 投与前に行う検査、スクリーニングはどのようなものですか? 参照)を行ってください。また、本剤投与中は、胸部レントゲン検査等の適切な検査を定期的に行うなど結核の発現には十分に注意してください。

解説

ツベルクリン反応等の検査が陰性の患者において、投与後活動性結核が認められた例も報告されています。患者に対しては、結核を疑う症状が発現した場合には速やかに主治医に連絡するよう指導してください。なお、結核の活動性が確認された場合は本剤を投与しないでください。

参考に、生物学的製剤投与時の結核予防対策の例をに示します。

図 生物学的製剤投与時の結核予防対策(参考)

日本呼吸器学会:炎症性疾患に対する生物学的製剤と呼吸器疾患 診療の手引き 第2版:68, 2020
Q 感染症の初期症状(発熱、咳、呼吸困難など)への対処法は?

A 患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行ってください。

解説

発熱、咳、呼吸困難などの症状があらわれた場合には、投与を中止し、日本リウマチ学会の「生物学的製剤、JAK阻害薬投与中における発熱、咳、呼吸困難に対するフローチャート2)」等を参考に、適切な処置を行ってください。

また、患者にあらかじめ感染症の主な初期症状を説明し、これらの症状があらわれた場合には、速やかに主治医に相談するよう指導してください。

1)社内資料:臨床試験における重篤な感染症、帯状疱疹、日和見感染の要約(承認時評価資料)[L20180327018]
2)日本リウマチ学会編:関節リウマチ(RA)に対するトファシチニブ使用の手引き(2023年3月22日初版)
https://www.ryumachi-jp.com/pdf/guideline_tofacitinib_230323.pdf 2023/4/25参照
Q 好中球数減少に対する対処は?

A 本剤投与開始後、好中球数が継続して500~1000/mm3である場合は、好中球数が1000/mm3を超えるまで本剤の投与を中断してください。

解説

本剤の投与中に好中球減少があらわれることがあります。関節リウマチ患者を対象としたゼルヤンツの第Ⅲ相試験及び長期投与試験において好中球数が500/mm3を下回った症例は認められませんでしたが、好中球減少が認められた場合は、感染症が発現する可能性があります。

投与中は定期的に検査を実施し、好中球数が500/mm3未満の患者には投与しないでください。投与中に継続して500~1000/mm3の好中球減少が認められた患者は、好中球数が1000/mm3を超えるまで投与を中断してください。

社内資料:臨床試験における血液障害(好中球、リンパ球、ヘモグロビン)の要約(承認時評価資料)[L20130321078]
Q リンパ球数減少に対する対処は?

A 本剤投与開始後は定期的にリンパ球数を確認し、リンパ球数が500/mm3未満の場合には、投与を中止してください。

解説

関節リウマチ患者に対する本剤の投与中にリンパ球減少が認められ、またリンパ球減少と重篤な感染症発現に関連が認められています1)

投与中は定期的にリンパ球数を確認してください。リンパ球数が500/mm3未満であった場合には、投与しないでください。

患者に発熱、咳、呼吸困難などの症状があらわれた場合には、投与を中止し、日本リウマチ学会の「生物学的製剤、JAK阻害薬投与中における発熱、咳、呼吸困難に対するフローチャート2)」等を参考に、適切な処置を行ってください。

また、患者にあらかじめ感染症の主な初期症状を説明し、これらの症状があらわれた場合には、速やかに主治医に相談するよう指導してください。

1)社内資料:臨床試験における血液障害(好中球、リンパ球、ヘモグロビン)の要約(承認時評価資料)[L20130321078]
2)日本リウマチ学会編:関節リウマチ(RA)に対するトファシチニブ使用の手引き(2023年3月22日初版)
https://www.ryumachi-jp.com/pdf/guideline_tofacitinib_230323.pdf 2023/4/25参照
Q リンパ球数の減少で特に注視すべきポイントはありますか?

A 治療を要する感染症、重篤な感染症、日和見感染症の発現リスクは、500/mm3未満で増加すると考えられています。なお、リンパ球数が500/mm3未満の症例は禁忌に該当します。

解説

関節リウマチ患者を対象としたゼルヤンツの第Ⅱ相、第Ⅲ相試験及び長期投与試験のデータをもとに、リンパ球数と感染症発現の関連について解析を行いました1)。結果はのとおりでした。

なお、リンパ球数500/mm3未満の場合は禁忌に該当するため、投与しないでください。

1024+1041試験(長期投与試験)

表    リンパ球数減少の程度別の治療を要した感染症の発現率(関節リウマチ患者を対象とした長期投与試験)1)
  (国内データを含む海外データ)

※1000/mm3以上1500/mm3未満と500/mm3以上1000/mm3未満を合わせたデータしか得られなかった。
発現例数/評価対象例数(%)
1)社内資料:トファシチニブ投与によるリンパ球数減少と感染症リスクの関連の検討(データカットオフ:2011年3月29日)[L20131125007]
潰瘍性大腸炎:6. 用法及び用量導入療法では、通常、成人にトファシチニブとして1回10mgを1日2回8週間経口投与する。なお、効果不十分な場合はさらに8週間投与することができる。
維持療法では、通常、成人にトファシチニブとして1回5mgを1日2回経口投与する。なお、維持療法中に効果が減弱した患者では、1回10mgの1日2回投与に増量することができる。また、過去の薬物治療において難治性の患者(TNF阻害剤無効例等)では、1回10mgを1日2回投与することができる。
Q ヘモグロビン減少に対する対処は?

A ヘモグロビン値が8g/dL未満である患者、又は本剤投与開始後に2g/dLを超える低下を示した患者については、正常化するまで本剤を投与しないでください。

解説

本剤は、その作用機序からJAK2を介する受容体活性を阻害することにより、エリスロポエチンのシグナル伝達を抑制すると考えられるため、ヘモグロビン減少が認められる可能性があります。

関節リウマチ患者を対象としたゼルヤンツの第Ⅲ相試験及び長期投与試験で認められた貧血はほとんどが軽度から中等度でしたが、重度の貧血の発現にも注意してください。

社内資料:臨床試験における血液障害(好中球、リンパ球、ヘモグロビン)の要約(承認時評価資料)[L20130321078]
Q 消化管穿孔のリスク因子はありますか?

A 憩室症/憩室炎の既往歴、NSAIDとステロイドの併用等がリスク因子と考えられています。

解説

関節リウマチ患者に対する第Ⅲ相試験及び長期投与試験において、消化管穿孔あり(消化管穿孔疑いを含む)と判定された被験者の多くは、憩室症/憩室炎の既往歴や、NSAIDとステロイドの併用等のリスク因子を有していました1)

また、第Ⅱ相、第Ⅲ相臨床試験において、消化管穿孔は主に下部消化管に発現していること、消化管穿孔が認められた患者の多くは危険因子(NSAID併用、ステロイド併用、憩室炎合併)を有していたことが報告されています2)

潰瘍性大腸炎患者においては、OCTAVE臨床試験プログラムのゼルヤンツ群で3例、プラセボ群で2例に消化管穿孔が認められました。

ゼルヤンツ群3例のうち、ステロイドの併用は2例に、事象発現から14日以内のNSAIDの併用は1例に認められました。消化管穿孔の発現リスクが高い被験者はゼルヤンツ群3例のうち2例に認められ、3例すべての検査結果により、本事象の発現にその他の因子の関与が示唆されました。

消化管穿孔の発現例数は少なく、潜在的なリスク因子を特定するためのサブグループ解析又は多変量解析は実施されませんでした3)

本剤と消化管穿孔発現の関連は明らかではありませんが、本剤は正常な免疫応答に影響を与える可能性があることから、憩室炎の増悪に伴い消化管穿孔が発生する可能性があります。憩室があることがあらかじめわかっている患者や、憩室炎の既往のある患者では、腹痛等の臨床症状に注意しながら慎重に投与してください。

また、NSAIDとステロイドを併用している患者に投与する場合も、十分な注意が必要です。

1)社内資料:臨床試験における消化管穿孔の要約(承認時評価資料)[L20130321076]
2)Wollenhaupt, J. et al.:J Rheumatol 41(5):837, 2014[L20140516046]
本解析は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。
3)社内資料:臨床試験における消化管穿孔の要約(承認時評価資料)[L20180327017]
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2023年6月作成 XUC39N023A
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