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副作用と対策 副作用Loading 対策Loading副作用(1) ステロイドの生理作用と副作用ステロイドの作用や副作用は全身に起こる
  • ステロイドは、生体内のほとんど全ての細胞に対して重要な生理作用を営んでおり、そのレセプターは全身の臓器に分布している。そのため、ステロイドの作用および副作用は多岐にわたる(図1)

図1 ステロイドの作用と副作用

鈴木 康夫:“I 基礎知識 3. 副作用とその対策” 実地医家のためのステロイドの上手な使い方 川合 眞一編 永井書店: 23, 2004 [L20080516086] より改変

副作用の発現頻度や重症度は一律ではない
  • ステロイドの副作用の発現頻度と重症度は、一般に、基礎疾患、薬の種類、投与量、投与期間に依存している。また、個人差も大きい。
  • 長期投与の場合は、長時間作用型ステロイドのほうが短時間作用型よりも副作用の発現が顕著である。
  • 処方の際は、副作用の発現について患者にきちんと説明することが大切である。
関連情報(4) ステロイドの副作用 発現時期
(2) ステロイドの副作用 重症と軽症
(2) ステロイドの副作用 重症と軽症副作用は重症なものと軽症なものに分類される
  • ステロイドの副作用はきわめて多彩で、生命予後や身体機能に影響する重症なものと、比較的軽症なものに分類される(表1)
    特に、重症な副作用が発現した場合は、ただちに個々の症状に対処する必要がある。
  • 軽症の副作用の発現頻度は高く、重症な副作用の約4倍1)といわれる。

表1 ステロイドの主な副作用(重症と軽症)

諏訪 昭: 臨床研修プラクティス 5(2): 68, 2008 [L20090316065] より改変

参考文献
1) 諏訪 昭:臨床研修プラクティス 5(2): 68, 2008 [L20090316065]

関連情報(4) ステロイドの副作用 発現時期(3) ステロイドの副作用 投与期間と安全域投与期間が長くなれば安全域が狭くなり、重篤な副作用が発現
  • ステロイドは、短期間の投与であれば安全域が広いため超大量投与も可能だが、中等量以上の使用が長期間におよぶと安全域が狭くなり、重篤な副作用が発現する(図1)。したがって、膠原病など長期間の持続投与を行う場合は、副作用が発現する用量について十分意識すべきである。

図1 ステロイドの投与期間による安全域の違い

川合 眞一: 治療薬 5(2): 97, 2000 [L20031031005]

(4)ステロイドの副作用 発現時期投与量から副作用の発現時期をチェックする
  • ステロイドの投与量によって副作用の発現時期は異なる。
  • 数時間後、数日後、数ヵ月後など、時期を決めて副作用発現の有無をチェックする必要がある(表1)
  • 大量投与時は、特に高血糖、高血圧、不整脈の発現に注意する必要がある。これらの既往がある場合は、自覚症状のチェックやモニタリングの回数を増やすことが重要である。

表1 ステロイドの副作用と発現時期

大島 久二ほか: 臨床研修プラクティス 5(2): 21, 2008 [L20090316057]

関連情報(2) ステロイドの副作用 重症と軽症(5)ステロイドの剤形特有の副作用懸濁液製剤(関節腔内投与)
  • 関節腔内投与では、細菌感染を生じて、感染性関節炎を惹起する場合がある。
  • 皮下に漏れた場合に皮膚萎縮を招来することがある。
  • 荷重関節への投与はステロイド関節症を生じて、関節破壊を惹起する場合がある。
  • また、注射剤自体による結晶性関節炎の報告がある。
皮膚外用剤
  • 外用剤の局所副作用には、皮膚感染症(細菌感染、真菌感染)の誘発、多毛や痤瘡、毛細血管拡張や皮膚萎縮などがある。
  • 外用剤の吸収率は、皮膚の部位によって大きく異なる(図1)。顔面や頸部、陰部は吸収が良いため、局所副作用が出現しやすい。
  • 副作用を回避するには、アンテドラッグ が有用である。
  • 有機溶剤を含むローションは乾皮症を助長するため、その場合には軟膏を用いる。

※ アンテドラッグ :必要な薬物を必要な時間に必要な部位で採用させるための工夫や技術である。
DDS (Drug Delrvery System) が施された薬剤で、投与部位で活性をもち、体内では速やかに代謝され不活化するか、または活性が低くなり、全身の副作用を軽減してあるもの。

図1 前腕(屈側)を 1 とした場合の部位別のコルチゾール経皮吸収比

Feldmann, R.J. et al.: J Invest Dermatol 48(2): 181, 1967 [L20090625010] より作図

吸入剤
  • 吸入剤の局所副作用には、嗄声、咽頭刺激感、咳嗽、口腔咽頭カンジダ症などが挙げられる。
  • 副作用を抑えるには、吸入後のうがいの施行が薦められる。
眼軟膏・点眼剤
  • 眼軟膏・点眼剤の局所副作用には、眼圧上昇(ステロイド緑内障※)や感染症の悪化など、重篤なものがある。
  • 眼圧上昇を防ぐため、ステロイド点眼中は1〜2週間ごとに眼圧測定を行う。
  • 眼圧上昇が起こった場合は、点眼中止や点眼回数を減らすといった管理を行い、さらなる悪化を防ぐ。
  • 眼科専門医以外は、ステロイド点眼薬を処方しないのが望ましい。特に、小児への投与は慎重に行う必要がある。

※ ステロイド緑内障:ステロイド投与によって眼圧が上昇し、視神経が障害され視野が狭くなる。放置すれば失明に至る。

耳鼻科領域外用剤
  • 鼻噴霧用ステロイドの局所副作用としては、冬季の空気乾燥時における軽度の鼻内刺激感、乾燥感、鼻出血が挙げられる。
  • 時々鼻内の観察を行い、痂皮形成や出血の有無を確認する。
  • 小児に対しては、鼻噴霧用ステロイドの使用前に鼻をかむよう指導する。
その他
  • 咽頭の炎症性疾患に対するネブライザー療法の局所副作用としては、カンジダの発生が挙げられる。
対策(1) ステロイドの副作用 外観変化外観変化は皮膚の菲薄化が原因
  • 外観変化は、ステロイド服用後早期に出現する(図1)。このCushing症候群※によく見られるような変化は、中心性の脂肪沈着や蛋白質の異化作用で生じた皮膚菲薄化が原因である。

※ Cushing症候群:副腎過形成または副腎腫瘍からコルチゾールが過剰分泌される症候群。

図1 ステロイドによる外観変化

諏訪 昭: 臨床研修プラクティス 5(2): 68, 2008 [L20090316065] より改変

皮膚の副作用は外用剤で対処
  • 多毛や皮下出血、痤瘡、皮膚線条などが発現した場合は、皮膚外用剤で対処する。
患者への説明が服薬コンプライアンス向上の鍵
  • 患者への説明が服薬コンプライアンス向上の鍵
  • 患者の自己判断による服薬中止で基礎疾患の悪化や副腎不全を誘引しないためにも、外観上の変化は、(1)ステロイド本来の生理作用であり、(2)服用量の減少とともに改善しうることを十分に説明する必要がある。
関連情報(1) ステロイドの生理作用と副作用(2) ステロイドの副作用 ステロイド筋症(ミオパチー)近位筋優位な筋力低下がステロイド筋症の兆候
  • ステロイド筋症(ミオパチー)とは、ステロイドの蛋白質合成抑制作用と蛋白質異化作用によって惹起される、近位筋の筋力低下や筋萎縮である。
  • 患者は、階段の上り下りが困難、椅子から立ち上がりにくいといった症状を訴える。筋痛を伴うことも多い。
高用量投与で緩徐に発症。他の副作用も随伴
  • ステロイド筋症は女性に多く、高用量ステロイドの投与1〜2ヵ月後に緩徐に発症することが多い。
  • 下肢のほうが上肢よりも早期に発症し、症状も強いため、高齢の患者では転倒に注意する。
  • 発症時には外観変化や骨粗鬆症など、他の副作用を伴うことが多い。
検査値の特徴
  • 筋原性酵素である血清クレアチンキナーゼ (CK) 値はさほど上昇しない。
  • ミオグロビン尿は認められない。
  • 尿中クレアチン排泄量が増加する。
  • 筋生検で II B線維(白筋/速筋)の萎縮が見られる。
  • 血清乳酸脱水素酵素 (LDH) は軽度に上昇し、LDH分画では I 型または II 型の増加が見られる。
多発性筋炎・皮膚筋炎の再燃との鑑別が問題となる
  • ステロイド筋症の筋力低下や筋委縮は、ステロイド投与1〜2ヵ月後に遅れて出現することが多いため、ステロイドの減量によって生じる多発性筋炎・皮膚筋炎の再燃との鑑別が問題となる。
  • 筋炎では一般的に筋原性酵素が上昇する。
  • ステロイド筋症では筋原性酵素はさほど上昇しないが、尿中のクレアチンは増加する。
ステロイド筋症発症後は、ステロイドの減量と運動を行う
  • ステロイド筋症が現れた場合は、ステロイドを減量し、筋力低下を防ぐための適度な運動を行う。
(3)ステロイドの副作用 精神障害精神障害の症状は多彩である
  • ステロイドによる精神障害は、個人の気質と深く関わっており、不眠や多幸感、不安、躁・うつ状態など多彩である。
  • 中でもうつ状態の重症例では、食事摂取不良による栄養失調、さらに自傷行為、自殺企図がみられる場合もある。
高用量投与により易発現。ステロイドの種類との関連は不明
  • 精神障害は高用量ステロイド投与1〜2ヵ月後に発現し、段階的に重症化する。
  • プレドニゾロン40mg/日以上の大量投与時には観察を怠らないようにする。
全身性エリテマトーデス(SLE)など中枢神経症状をきたす疾患で発症しやすい
  • ステロイドによる精神障害は、中枢神経症状をきたす疾患で起こりやすいといわれ、SLE患者では約5%1) に認められる。背景に、不安神経症の既往歴や精神症状の家族歴、低アルブミン血症、低補体血症などの合併が指摘されており、危険因子として注意が必要である。
  • SLEの場合は、基礎疾患に伴う精神症状(中枢神経ループス)との鑑別が難しいが、次のような特徴があるといわれる。
(1) ステロイド投与の関与が考えられる場合
躁・うつなどの精神症状は、ステロイド投与1〜2ヵ月後に遅れて出現し、減量により改善することから、ステロイド投与の関与が考えられる。
(2) SLEによるものと考えられる場合
意識障害を伴う錯乱、せん妄状態、認知障害などの器質脳症候群は、SLEの活動期に見られることが多く、SLEによるものと考えられる。しかし、ステロイド投与が誘引した可能性も否定できない。
専門医の診察や各種検査結果によって診断が確定する
  • 診断は、精神科専門医の診察、免疫血清学的検査、脳脊髄液検査、脳MRI検査、脳血流シンチグラフィー、脳波検査などの所見を参考に行う。
発症後は向精神薬の投与とステロイド減量で対処
  • 発症時には、必要に応じて向精神薬を投与するとともに、速やかにステロイドを減量する。基礎疾患の再燃を抑えるために免疫抑制薬の併用も検討する。
  • 不眠であれば、夜間の投与量を減らすなど工夫する。
  • 管理が困難な場合や自殺企図がある場合は、精神科への受診を促す。必要に応じて、向精神薬の投与とステロイドの減量により対処する。

参考文献
1) 諏訪 昭:臨床研修プラクティス 5(2): 68, 2008 [L20090316065]

(4)ステロイドの副作用 消化管障害原因は胃酸分泌の亢進、胃粘膜防御作用の低下、上皮再生能の低下
  • ステロイドによる消化管障害とは、潰瘍、出血、穿孔、閉塞等を意味する。
  • その原因として、胃酸分泌亢進、胃粘膜防御作用の低下、粘膜プロスタグランジンの減少などによる上皮細胞の再生低下が挙げられる。これは、非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)潰瘍の発症機序と同様である。
主に胃・十二指腸で発症、潰瘍にも特徴が見られる
  • ステロイドによる消化管障害は主に胃・十二指腸に発現するが、小腸や大腸に発現する場合もある。
  • 通常の消化性潰瘍と異なり、胃での発現部位は小彎側、胃角部、前庭部の順に多い。
  • 潰瘍面は鋭く、打ち抜き性で、潰瘍周囲の炎症細胞浸潤や線維性増殖が乏しい例が多い。
他の因子によって発症リスクは相乗的に高まる1)
  • ステロイド使用にともなう潰瘍のリスクは、NSAIDsの併用などによって増加する。
  • どうしてもNSAIDsを投与する必要がある場合は、シクロオキシゲナーゼ(COX)-2選択性の高い薬剤を用いるなど対策を講じることが望ましい。
自覚症状が乏しいため、定期検査による早期発見が重要
  • 自覚症状を認める例は半数以下と少なく、ステロイド投与1〜3ヵ月以内に突然吐血・下血をきたし重篤化する例が多い。
  • ステロイド投与前後に定期的に、便潜血検査や消化管内視鏡検査、末梢血検査を行い、早期発見に努める。

参考文献
1) 木下芳一ほか:モダンフィジシャン29(5):683, 2009

(5) ステロイドの副作用 副腎不全・離脱症候群副腎不全の原因は、内因性ステロイド抑制によるコルチゾール分泌の減少
  • ステロイド投与中は、内因性ステロイド抑制機構によりコルチゾール分泌が減少し、視床下部・下垂体・副腎機能が抑制される続発性副腎不全※を惹起するおそれがある。
  • 一般に、プレドニゾロン10mg/日を6ヵ月以上投与するか、プレドニゾロンの総投与量が1,000mgを超える場合に続発性副腎不全が見られる1)

※ 続発性副腎不全:視床下部、下垂体に原因のある副腎不全のこと。続発性副腎不全をもたらす最も多い原因は、ステロイド療法である。これに対して、副腎自体に病因があるものは原発性副腎不全という。

ステロイドの急激な減量・中止は急性副腎不全様の病態となる
  • ステロイドを長期投与すると副腎は萎縮し、副腎皮質機能が低下する。
  • 長期投与中に、ステロイドを急激に減量・中止した場合、コルチゾールの需要が増大し、急性副腎不全に似た離脱症候群(Withdrawal症候群)をきたす。
減量の際は、維持量投与で下垂体機能・副腎機能の回復を目指す
  • ステロイドを減量する場合は、通常2週間に10%減を目安とする漸減投与法を行い、維持量投与を目指す。
  • ステロイドの維持量投与は、副腎皮質からのステロイド分泌低下の代償と、下垂体抑制からの回復をもたらす。
  • 下垂体機能の回復は副腎機能の回復に先行する。副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)分泌が早く見られ、遅れてコルチゾール分泌が認められる。
  • 下垂体および副腎機能の回復には9ヵ月〜1年以上要するため、維持量から完全離脱までは、慎重に少量ずつ、時間をかけて減量を進める.
離脱は慎重に行い、離脱症候群のサインを見逃さない
  • ステロイドの離脱(終了)に向けて、プレドニゾロン換算で5mg/日以下に減量するときは、原因疾患のコントロールだけでなく、副腎の回復も念頭に入れ、3〜6ヵ月ごとに確認・判断しながら、1mgあるいは0.5mgずつ減量する1)。
  • 離脱症候群になると、全身倦怠感、脱力感、食思不振、悪心、嘔吐、不穏、頭痛、筋痛、関節痛などの症状を呈する。
  • 離脱症候群を発見するには、副腎皮質予備能を調べる。そのために、ACTH刺激試験でコルチゾール分泌をモニタリングすることも有用である。
副作用増強のおそれがある患者には投与量を減らす
  • 重症肝疾患やネフローゼ症候群の患者、ステロイド代謝が遅延する高齢の患者では、下垂体・副腎機能抑制などの副作用が増強されるため、投与量を減らすように心がける。
発症時は速やかにステロイドの増量で対処
  • 離脱症候群が発現した場合には、速やかにステロイドの静注を行う。

参考文献
1) 大島久二ほか:臨床研修プラクティス5(2):21, 2008

関連情報(1) ステロイドの生理作用と副作用(6) ステロイドの副作用 感染症易感染性の原因は生体防御機構の低下
  • ステロイドは強力な抗炎症作用・免疫抑制作用を有するが、反面、生体防御機構が低下して感染症を誘発することがあり、その結果、死に至る例も少なくない。
  • 易感染性は、以下の作用によって惹起される。
    (1)T細胞に作用してIL-2、IFN-γの分泌を抑制する
    (2)マクロファージによるIL-1を抑制する
    (3)ヘルパーT細胞、B細胞を抑制し抗体産生を低下させる
    (4)単球、マクロファージの炎症局所への浸潤を抑える
    (5)ホスホリパーゼA2、シクロオキシゲナーゼなどの酵素の発現を抑制することにより、プロスタグランジン、ロイコトリエン産生を低下させる
ステロイドの投与量・投与期間、免疫抑制薬の併用、原疾患の易感染性によってリスクは上昇する
  • 感染症の発症リスクは患者背景や基礎疾患、合併症、投与量、投与期間、併用薬剤によって異なるが、一般に、投与量および投与期間に相関する。
  • 感染症はわが国の全身性エリテマトーデス(SLE)患者の直接死因の第1位である1)
  • 関節リウマチ(RA)患者では、ステロイドの併用によって肺炎などの感染症リスクが上昇すると報告されている。
病原体は一般細菌や真菌、ウイルスなど多岐にわたる
  • 感染は、ブドウ球菌や大腸菌等の一般細菌だけでなく、真菌や結核、ウイルスなど様々である(表1)
  • 結核は新規発症、再燃のいずれにおいても頻度が高く、粟粒結核であることが多い。

表1 ステロイド誘発感染症の原因病原体(国内)

小池 竜司: Modern Physician 29(5): 695, 2009 [L20090622128]

小池 竜司: Modern Physician 29(5): 695, 2009 [L20090622128]

中等量以上の投与で発症リスクが上昇
  • ステロイドの中等量(プレドニゾロン換算20〜40mg)投与以上になると感染症の発生頻度は高く、少量(プレドニゾロン換算20mg未満)投与では頻度は低い。また、総投与量が多くなるほど発生頻度は増加した(表2)
  • 一般細菌感染は、中等量のステロイド投与直後から増加する。真菌、結核菌、ウイルスなどの日和見感染は、中等量のステロイド投与数ヵ月後から増加した。

表2 ステロイド投与量と感染症の発症頻度

Stuck, A.E. et al.: Rev Infect Dis 11(6): 954, 1989 [L20031226063] より改変

抗生物質の予防投与は原則として行わない
  • 多剤耐性菌や真菌感染を招くため、病原体の種類が特定できない段階での抗生物質の予防投与は、原則として行わない。
  • ただし、パルス療法施行時やシクロホスファミド併用時、広汎な肺病変(間質性肺炎や肺胞出血)発症時などの場合は、ニューモシスチスを含む真菌、サイトメガロウイルス(CMV)の感染が致命的になるおそれがあるので、抗生物質の予防投与を考慮する。
  • ニューモシスチス肺炎の予防にST合剤、陳旧性肺結核病巣がみられる症例では、イソニアジド(INH)の投与も検討する1)
  • 免疫低下患者には、ワクチン接種を積極的に施行するが、生ワクチンは基本的に禁忌である。
積極的なモニタリングと正確な診断が重要
  • ステロイド投与中は感染兆候がマスクされやすいため、兆候があれば感染症の関与を疑い、正確な鑑別・診断を心がける。
    (1)感染症を発症しても発熱やCRPの上昇が認められない場合があることに注意する
    (2)逆に、感染がなくても白血球数が上昇する場合があることを認識する
  • 感染症を疑う兆候があれば、局所炎症症状の確認を行う。発赤、腫脹、疼痛があれば感染を疑い、画像診断や病原菌診断を進める。
  • 感染症状が不明確な場合でも、最小限、呼吸器感染、尿路感染の可能性を考えるよう心がける。
  • 血管留置カテーテルが挿入されている場合は、カテーテル感染の可能性を考える。
原疾患から説明が付かない病態を呈した場合は、感染症の存在を疑う
  • 循環動態の急激な変化、呼吸状態の悪化、意識障害など、原疾患から説明が付かない病態を呈した場合は、感染症の存在を疑う(表3)
  • 血清β-D-グルカンは、深在性真菌症やニューモシスチス肺炎のモニタリングに役立つ。
  • CMV等のヘルペスウイルス属による既感染状態からの再活性化を判定するには、IgG、IgM測定は有用ではないため、血中CMV抗原の検査を行う。
  • 肝膿瘍や腸腰筋膿瘍のような深在性の膿瘍病変には、超音波やCT検査が鑑別診断に有用な場合もある。
  • 感染症を疑った場合はコンタミネーションを考慮して、血液培養を最低2セット採取することが肝要。
  • ただし、抗原検査だけを妄信し、感染兆候がないにも関わらず様々な検査をスクリーニング的に施行することは、患者の負担が増すので行ってはならない。

表3 ステロイド投与時の感染症マーカーと判定のポイント

長尾 美紀ほか: 臨床研修プラクティス 5(2): 75, 2008 [L20090316066]

長尾 美紀ほか: 臨床研修プラクティス 5(2): 75, 2008 [L20090316066]

感染症発症後は抗生物質を投与し、ステロイドを減量する
  • 治療は通常の感染症と同様に、適切な抗生物質を投与する。
  • 同時に、ステロイドを速やかに減量する。ただし、急激な減量や中止は、原疾患の悪化や離脱症候群を惹起する場合があるので、注意が必要である。
  • 帯状疱疹は重症化するケースがあるので、抗ウイルス薬を局所だけでなく全身にも投与する。

参考文献
1) 鈴木 康夫:“ I 基礎知識 3. 副作用とその対策” 実地医家のためのステロイドの上手な使い方 川合 眞一編 永井書店:23, 2004 [L20080516086]

(7) ステロイドの副作用 骨粗鬆症骨粗鬆症は、最も頻発するステロイドの副作用
  • 骨粗鬆症は、ステロイド全身投与によって起こる副作用の中で最も発症頻度が高く、かつ重篤な副作用の1つである。
  • 特に、海綿骨含量の多い椎骨や肋骨、骨盤で多く認められる。
原因は骨形成の抑制と骨吸収の促進による骨量の低下
  • ステロイド性骨粗鬆症は、以下の作用によって発症する(図1)。
    (1)骨芽細胞の増殖や機能の抑制、骨芽細胞への分化の抑制、骨芽細胞や骨細胞のアポトーシス促進による骨形成の抑制
    (2)破骨細胞の分化や活性化促進、性腺機能低下、カルシウムバランス低下に伴う二次性副甲状腺機能亢進による骨吸収の促進
  • 骨質の低下による骨強度の低下が関与するため、骨密度が高くても骨折が起こるおそれがある。

図1 ステロイド性骨粗鬆症発症のメカニズム

田中 良哉: Modern Physician 29(5): 678, 2009 [L20090611008] より改変

急速に進行するので、リスク因子に注意が必要
  • 骨強度の低下は、ステロイド投与開始後3〜6ヵ月以内に急速に進行する。
  • 発症は、年齢、性差、人種と相関しないが、骨量の少ない閉経後女性や、活発な活動により骨折が危惧される小児は注意が必要である。
  • リスク因子は、(1)閉経、(2)高齢、(3)脆弱性骨折の既往(40歳以降に些細な外傷で生じた骨折)、(4)低体重(BMI<18)、(5)骨量減少をきたす基礎疾患、(6)関節リウマチ(RA)、(7)日常生活動作 (ADL)障害、(8)高用量ステロイド、(9)低骨量、 (10)カルシウム摂取不足などである 1)
小児の成長障害を避けるには、可能な限りステロイド投与量を控える
  • 成長障害(低身長)は、小児に特有の副作用である。
  • ステロイドは、長幹骨の成長板にある幹細胞の増殖・分化に対し、抑制的に働くとされる。また、インスリン様成長因子を介した経路も推察される。
  • 成長障害を避けるには、現状では、可能な限りステロイド投与量を控えるべきである。
ステロイド投与初期から、骨量減少の抑制と筋力の維持を目指す 1)
  • 1日のステロイド使用量における安全域はない。
  • プレドニゾロン換算7.5mg/日、6ヵ月以上の投与で骨粗鬆症のリスクは高まる。
  • プレドニゾロン換算2.5mg/日以上では、投与3〜6ヵ月後が骨折リスクのピークである。したがって、ステロイド療法開始後初期の骨量減少を最低限に抑えることが重要となる。
  • 投与量を可能な限り減らし、維持量が多いときは免疫抑制薬を併用して減量を図る。
  • 基礎疾患治療に問題がなければ、分割投与よりは1回投与、連日投与よりは隔日投与のほうが、副作用の発症は少ない。
  • 筋力が低下すると骨密度が低下し、転倒のリスクも増大する。支障がない程度に、軽いエクササイズを行うよう指導する。また、喫煙、飲酒などを控える。
  • 日本人のカルシウム所要量は600mg/日だが、ステロイド服用中は、一般的に1,000mg/日以上、閉経後女性患者では特に1,200mg/日以上のカルシウム摂取が望ましい。
治療は『ステロイド性骨粗鬆症の管理と治療ガイドライン(2014年改訂版)』に拠る2)
  • 日本骨代謝学会から『ステロイド性骨粗鬆症の管理と治療ガイドライン(2014年改訂版)』2)が発表されている。
  • ガイドラインの対象は18歳以上
  • ステロイドの使用期間については、経口ステロイドを3ヵ月以上使用中または使用予定の患者とした。すべての患者に一般的指導(ライフスタイルの改善、食事栄養指導、運動療法など)を行う(図2)
  • 骨折危険因子を既存骨折、年齢、ステロイド投与量、腰椎骨密度の4つとした(図2)
  • 各骨折危険因子をカテゴリー化して、それぞれにスコア付けを行った(図2)
  • 合計スコアが3以上で、薬物療法を行う。第1選択薬はアレンドロネート(ビスホスホネート製剤)、リセドロネート(ビスホスホネート製剤)が推奨されている。 代替治療薬は、遺伝子組み換えテリパラチド(副甲状腺ホルモン)、イバンドロネート(ビスホスホネート製剤)、アルファカルシドール(活性型ビタミンD3製剤)、カルシトリオール(活性型ビタミンD3製剤)とする。
  • 妊娠を希望する女性には、薬物療法の推奨は行わない。

図2 ステロイド性骨粗鬆症の管理と治療ガイドライン:2014年改訂版

ステロイド性骨粗鬆症の管理と治療ガイドライン(2014年改訂版 和文概略版)http://jsbmr.umin.jp/guide/pdf/gioguideline.pdf 2020/9/18参照

参考文献
1) 鈴木 康夫:“ I 基礎知識 3. 副作用とその対策” 実地医家のためのステロイドの上手な使い方 川合 眞一編 永井書店: 23, 2004 [L20080516086]
2) ステロイド性骨粗鬆症の管理と治療ガイドライン(2014年改訂版 和文概略版) http://jsbmr.umin.jp/guide/pdf/gioguideline.pdf 2020/9/18参照

(8)ステロイドの副作用 骨壊死原因は、血管内皮細胞のアポトーシス誘導や、血管内皮機能の低下が考えられている
  • ステロイドによる骨壊死の発症機序は未だ解明されていないが、病因として、酸化ストレスや血管内皮機能障害、血液凝固能亢進、脂質代謝異常、脂肪塞栓、骨細胞のアポトーシスなどの関与が考えられる。
  • 最近では、ステロイドが血管内皮細胞のアポトーシスを誘導したり、内皮型一酸化窒素合成酵素(eNOS)の発現を抑制してNO産生を低下させ、血管内皮機能低下を招くことが示されている
  • 壊死の多くは大腿骨頭に生じるが、大腿骨遠位端、脛骨近位端などにも現れることがある。
投与量との関係は不明であり、有効な予防策はない
  • 大腿骨頭壊死をはじめとする骨壊死は、ステロイドの重篤な副作用である。
  • 全身性エリテマトーデス(SLE)患者で、骨壊死発生とステロイドの総投与量に相関はみられない。平均投与量プレドニゾロン換算16.6mg/日以上の場合、骨壊死発症リスクは3.7倍、パルス療法を行った場合の発症リスクは2.8倍である1)
  • 現在のところ、有効な骨壊死発症の予防策は見つかっていない。
骨壊死の「発生」と「発症」の時期は異なる
  • 骨壊死の「発生」と「発症」の時期は異なる。自覚症状のない骨壊死の「発生」はステロイド服用後1〜数ヵ月でみられ、骨の圧潰に伴う股関節部痛や歩行障害などの「発症」は、さらに数ヵ月〜数年経過したあとに起こる。
  • 自覚症状の初発が股関節周辺で起こらず、腰痛、膝部痛、臀部痛などで現われる場合もあるので注意が必要である。
診断には単純X線、MRI、骨シンチグラムが有効
  • 圧潰の診断は、単純X線で容易に行える。
  • 圧潰が生じる前段階での診断は、MRIや骨シンチグラムが有用であり、組織学的検査が必要な場合もある。
  • ステロイド大量投与歴のある患者が自覚症状を訴えた場合は、MRIを撮像することが望ましい。
壊死の範囲が小さければ、自然消退や無症状の可能性も
  • 壊死領域の大きさと位置により、圧潰の発生はほぼ予測できる。
  • 壊死がごく小範囲であれば、自然消退する場合があることが報告されている。
  • 壊死領域が小さく、荷重部以外に存在する場合は、無症状で経過できる可能性が高い。
治療は、『厚生労働省難治性疾患克服研究事業 難病情報センターホームページの診断・治療指針 特発性大腿骨頭壊死症(令和2年8月)』に拠る2)
  • 予後が良いと判断できる症例や症状が発症していない症例は保存療法の適応となる。
  • 保存療法では、杖などによる免荷が基本となり、生活指導を行う。疼痛に対しては 鎮痛消炎剤の投与で対処する。しかし、これらの方法では進行防止は大きく期待できないため、圧潰進行が危惧される病型では骨頭温存のための手術療法の時機を逸しないことが重要である。
  • 症状があり圧潰の進行が予想されるときは、速やかに手術適応を決定する。
  • 手術療法は、若年者においては関節温存手術が第一選択となるが、壊死範囲の大きい場合や骨頭圧潰が進んだ症例では、人工関節置換術が必要となることもある。

参考文献
1) 宗圓 聰:臨床研修プラクティス 5(2): 83, 2008 [L20090316067]
2) 難病情報センター 診断・治療指針 >> 特発性大腿骨頭壊死症(令和2年8月)  https://www.nanbyou.or.jp/entry/306 2020/9/18参照

(9)ステロイドの副作用 糖代謝異常・糖尿病原因はステロイドの生理作用とインスリンの分泌不全
  • ステロイドは筋肉や脂肪組織からアミノ酸、脂肪酸を放出し、糖新生に関わる酵素の合成を亢進させることで、高血糖を惹起する。
  • 高血糖状態になると、代償的にインスリンの過剰分泌が起こるが、その状態が長期間持続すると代償不全をきたして糖尿病となる。
投与後1〜3ヵ月以内に発症し、食後高血糖を招来 1)
  • 発症には、家族歴や年齢、肥満歴などが関係し、多くの場合、ステロイド投与開始後1〜3ヵ月以内に発症する。
  • ステロイド糖尿病では、早朝の空腹時血糖値よりも、食後血糖値(特に午後)の上昇が顕著である。
  • 血糖値のモニタリングには1,5−アンヒドログルシトール(1,5-AG)が有用な指標となる。

※1,5-アンヒドログルシトール:尿糖レベルが高いほど血中濃度が低下する糖尿病の指標。血糖コントロール状態の悪化時に急速に減少する。HbA1cが長期的な血糖コントロールの指標であるのに対し、短期的な指標となる

心血管疾患発症のリスクが高まる
  • 糖代謝異常以外にも、脂質代謝異常、高血圧、肥満などの因子が重複すると、心血管疾患のリスクが高まる。
耐糖能のチェックと栄養指導が予防につながる
  • ステロイド投与前に空腹時血糖値やHbA1cを測定し、耐糖能障害の有無を確認する。
  • カロリー制限などの栄養指導を行う。
糖尿病患者には血糖コントロールの悪化のおそれを伝えておく
  • 糖尿病を合併している患者に対しては、ステロイド治療で血糖コントロールが悪化するおそれがあること、糖尿病治療の調整が必要になることを前もって説明しておく。
インスリン治療などで血糖を管理する
  • 副作用として糖代謝異常・糖尿病を発症した場合の治療は、カロリー制限などの栄養指導、およびインスリンなどによる薬物治療を行う1)
  • プレドニゾロン換算30mg/日以上投与で高血糖(食後血糖値250〜300mg/dL以上)の場合は、インスリン治療が必要である2)
  • ただ、血糖値の日内変動を考慮すると、超速効型インスリンまたは二相性インスリン(超速効型インスリン50%と中間型インスリン50%の混合型)の食直前3回投与の効果も期待できる2)
  • ステロイド隔日投与の場合は、非投薬日のインスリン量を半分に減らすことを検討する2)
  • 抗がん剤とともに周期的にステロイドを点滴投与する場合、投与日を含む点滴投与後2〜3日間はインスリンを増量する2)

参考文献
1) 鈴木 康夫:“ I 基礎知識 3. 副作用とその対策” 実地医家のためのステロイドの上手な使い方 川合 眞一編 永井書店: 23, 2004 [L20080516086]
2) 辻井 悟:臨床研修プラクティス 5(2): 88, 2008 [L20080421090]

関連情報(11) ステロイドの副作用 高血圧
(10) ステロイドの副作用 脂質異常症
(10) ステロイドの副作用 脂質異常症主な原因は、VLDLの産生増加と、遊離脂肪酸の放出
  • ステロイドは、その生理作用によってLDLコレステロール(LDL-C)およびトリグリセライド(TG)の上昇などの脂質異常症を惹起する。その主な原因は、グルココルチコイド作用による肝臓でのTGおよび超低比重リポ蛋白(VLDL)の産生増加※1と、脂肪細胞での遊離脂肪酸(FFA)放出※2である(図1)
  • その他、VLDL産生増加と、肝臓のLDLレセプターの活性低下によるLDL異化低下によって、LDL-Cも増加するが、HDLコレステロールも増加する(図1)
  • したがって、リポ蛋白のパターンによる分類では、VLDLあるいはLDLが増加する IIa、IIb、IV型が多い。
  • ステロイド投与により、動脈硬化の独立した危険因子であり、LDLと同様にコレステロールを多く含む血清リポ蛋白[Lp(a)]濃度の低下がみられる。
  • 総合的には、脂質代謝に関する限り、ステロイド療法は必ずしも動脈硬化を促進する要因ではないと考えられる。
  • ただし、脂質代謝異常のほか、高血圧、糖代謝異常、肥満などの因子が重複すると心血管疾患のリスクが高まるので注意が必要である。

※1:ステロイドは肝臓でTG合成酵素であるホスファチジン酸ホスフォヒドラーゼ活性を亢進させ、TG分解酵素であるアシルCoAデヒドロゲナーゼを抑制する。これらの作用により、VLDL産生を増加させる。また、ステロイドは、脂肪酸合成の律速酵素であるアセチルCoAカルボキシラーゼの活性を亢進させ、アセチルCoAからの脂肪酸合成を増加させる。
※2:ステロイドは脂肪細胞でリポ蛋白リパーゼ(LPL)合成促進、ホルモン感受性リパーゼ(HSL)の作用を間接的に高めることにより、FFAを産生させ、血中に放出させる。

図1 ステロイドの脂質代謝に対する作用

草鹿 育代ほか: Modern Physician 29(5): 699, 2009 [L20090622127]

心血管疾患発症のリスクが高まる
  • 脂質代謝異常のほか、糖代謝異常、高血圧、肥満などの因子が重複すると、心血管疾患のリスクが高まるので注意が必要である。
  • また近年、動脈硬化の独立したリスク因子であるアポB蛋白が上昇するとも報告されている。
関連情報(9) ステロイドの副作用 糖代謝異常・糖尿病
(11) ステロイドの副作用 高血圧
(11)ステロイドの副作用 高血圧原因はグルココルチコイド作用およびミネラルコルチコイド作用による
  • ミネラルコルチコイド作用による血圧上昇としては、ナトリウム再吸収促進による血圧上昇、低カリウム血症がみられ、細胞外液量の増加を介して高血圧を惹起する。
  • グルココルチコイド作用による血圧上昇も知られており、レニン基質の産生増加によるアンジオテンシンII増加、エリスロポエチン産生増加による血管収縮、一酸化窒素(NO)の産生抑制あるいはスーパーオキシド過剰産生によるNOの利用障害による血管内皮機能障害などが考えられているが、十分には解明されていない1)
心血管疾患発症のリスクが高まる
  • 高血圧のほか、糖代謝異常、脂質代謝異常、肥満などの因子が重複すると、心血管疾患のリスクが高まるので注意が必要である。
  • 高血圧の素因のある患者や腎機能が低下している患者へのステロイド投与時には、特に注意を払う必要がある。

1)日本高血圧学会高血圧治療ガイドライン作成委員会編:高血圧治療ガイドライン2019 ライフサイエンス出版:179, 2019

関連情報(9) ステロイドの副作用 糖代謝異常・糖尿病
(10) ステロイドの副作用 脂質異常症
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