•  1949年、Henchらは合成したコルチゾンを関節リウマチ患者に投与することで治療効果が得られるという、ステロイドの臨床報告を初めて発表。翌年その功績によりノーベル賞を受賞した（表1）。

• 当初から、ステロイドの重篤な副作用を軽減する薬剤の研究が続けられ、プレドニゾロンやトリアムシノロン、メチルプレドニゾロンといったステロイドが開発された （表1）。
• また、作用と副作用の分離を目指すDDS（Drug Delivery System)^※ や、ステロイドの使用量を減らすために、有用な併用薬の組み合わせが検討されている。

※ DDS ： 必要な薬物を必要な時間に必要な部位で作用させるための工夫や技術。

• 日本で初めての臨床報告は、1951年に東京医科大学の梅原千治教授らによって行われた、関節リウマチ患者に対するステロイド療法であった。

表1 ステロイドの開発の歴史

大澤 仲昭： “はじめに” 新・副腎皮質ステロイド剤の作用と使い方 大澤 仲昭編 ライフサイエンス・メディカ： 1, 1994 より改変

•  ステロイドとは、化学構造上にステロイド骨格を有する生命維持に必須なホルモンで、グルココルチコイド（糖質コルチコイド）、ミネラルコルチコイド（鉱質コルチコイド）、性ホルモンなどに分類される。
• 現在、治療薬として使われているステロイドは、グルココルチコイドの一種であるコルチゾール（ヒドロコルチゾン）を基に合成されている（図1）。

• 図2に示す化学構造の各部分が表1のように修飾され、各ステロイドの特性をもつ。

※ ミネラルコルチコイド作用 ：電解質代謝に関与する作用で、ステロイドの副作用にあたる。

図1 コルチゾール（ヒドロコルチゾン）の化学構造

図2 ステロイドの特性を規定する化学構造

表1 主な合成ステロイドの構造と作用の特徴

監修： 東邦大学名誉教授 川合 眞一 先生

参考文献
1) 川合眞一：臨床研修プラクティス 5(2)：14, 2008

•   ステロイドにはグルココルチコイド（糖質コルチコイド）、ミネラルコルチコイド（鉱質コルチコイド）、性ホルモンなどがあるが、一般的なステロイドとはグルココルチコイドを指し、副腎皮質で分泌されることから、副腎皮質ステロイドとも呼ばれる。

• 現在、治療薬として使われているステロイドは、コルチゾール（ヒドロコルチゾン）を基にグルココルチコイド作用^※1の増強や、ミネラルコルチコイド作用^※2の減弱がなされているため、コルチゾールを基準として力価が設定されている。

※1 グルココルチコイド作用 ：糖代謝に関与する作用で、ステロイドの薬効として期待される作用。
※2 ミネラルコルチコイド作用 ：電解質代謝に関与する作用で、ステロイドの副作用にあたる。

• コルチゾールやコルチゾンは内因性ステロイドであることから、主に副腎皮質不全の補充療法やショックの治療などに用いられる。
• コルチゾールは酸化され非活性型のコルチゾンに変換され、コルチゾンはコルチゾールに還元されて活性型となる。

• 原則的に各ステロイド（内服薬）1錠に含まれるステロイド量は、健康成人の副腎皮質で分泌されるコルチゾールの1日量約10mg^※3 と同等となっており、臨床上の投与量の目安とされる。

※3 約10mg ：かつては20mgと報告されていたが、その後いくつかの検討が行われ、現在では約10mgと考えられている。

• ほぼ100％吸収される^1）ため、治療に当たって一般的に内服剤が選択される。
• 各ステロイドの錠剤１錠には、健康成人の副腎皮質で分泌される1日のステロイドと同等のステロイドが含まれており、投与量の目安となる。

• ステロイドは水に溶けにくいため、静注する場合は水溶性剤を用い、筋注や関節腔内注射の場合は、局所投与では容易に全身へ拡散しない懸濁剤を使用する。

• 皮膚外用剤や噴霧剤には、アンテドラッグ^※1やプロドラッグ^※2があり、疾患や症状にあわせて使い分けられる。
• 坐剤は局所における高濃度のステロイド作用を期待して投与される。

※1 アンテドラッグ：必要な薬物を必要な時間に必要な部位で作用させるための工夫や技術である、DDS（Drug Delivery System)が施された薬剤で、投与部位で活性をもち、体内では速やかに代謝され不活化するか、または活性が低くなり、全身の副作用を軽減してあるもの。  
※2 プロドラッグ：DDSが施された薬剤で、体内あるいは目標部位に到達してから薬効が現れるように工夫されたもの。

参考文献
1) 槇野茂樹ほか：“2 ステロイド剤の薬剤としての性質” 新・副腎皮質ステロイド剤の作用と使い方 大澤仲昭 1 ライフサイエンス・メディカ：17, 1994

• ステロイド（グルココルチコイド）の作用は、グルココルチコイド受容体（glucocorticoid receptor：GR）に結合することで現れるが、ほとんど全ての組織や細胞にGRが存在するため、その生理作用や薬理作用は多岐にわたる（図1）。

• 抗炎症作用や免疫抑制作用の主な作用点は、アラキドン酸代謝に関わる酵素の発現抑制を介してプロスタグランジンの産生を抑制することと、種々の炎症性サイトカインの産生抑制である（表1）。
• 免疫抑制作用は、感染症の誘発や増悪に影響をおよぼすため、患者の病態によっては副作用と考え、注意が必要となる。

• 抗炎症や免疫抑制以外の作用は、糖尿病や高脂血症、骨粗鬆症、高血圧といった副作用につながるおそれがある（図1）。

• ステロイドの作用は投与量に関係するため、治療目的によって必要ステロイド量が異なり、疾患や病態に応じた用法・用量が設定されている（表2）。
• また、副腎不全患者に対しては、副腎皮質ホルモンの補充療法として用いられる（表2）。

図1 ステロイドの生理作用と薬理作用

鈴木 康夫：“ Ｉ 基礎知識 3. 副作用とその対策” 実地医家のためのステロイドの上手な使い方 川合 眞一編 永井書店： 23, 2004 [L20080516086]
より改変

表1 ステロイドの抗炎症・免疫抑制作用の作用点

川合 眞一： 治療薬 4(3)： 105, 1999 [L20090325141] より改変

表2 ステロイドの作用と投与量の関係

監修： 東邦大学名誉教授 川合 眞一 先生

• 脂溶性低分子であるステロイド（グルココルチコイド）は、拡散により標的細胞の細胞質内に存在する glucocorticoid receptor（GR）に結合し、核内に移行後、転写因子^※1を活性化することで作用を発揮する¹⁾。
•  主に炎症性サイトカインなどの転写抑制による作用が抗炎症、抗免疫作用といったステロイドの薬理作用を発揮するが、一方で、転写活性化が一部の抗炎症作用をもたらす場合もある。副作用については、転写活性化が主な作用機序と考えられてきたが、転写抑制によるものも否定できない。現在もこれらの作用を分ける研究が進められているが、未だ分離されていない。

※1 転写因子 ： DNAに結合して遺伝子の発現を転写レベルで制御する蛋白質の総称。

•  ステロイド-GR複合体が、遺伝子に結合せず、NF-κBやAP-1といった炎症性転写因子^※2と直接結合することにより、それらの作用を阻害することで、ステロイドの主作用である抗炎症、抗免疫作用を発揮する。

※2 炎症性転写因子 ： サイトカインや細胞接着因子など炎症や免疫応答に関わる多くの遺伝子の発現を制御する転写因子。

• ステロイド-GR複合体が遺伝子に結合し、転写を活性化することによって、炎症を抑える蛋白の合成を促す。しかし、このとき解糖系酵素の遺伝子転写なども亢進するため、副作用の発現もきたす。
• 実際に作用を発現するまで30分から2時間程度の時間を要する。ちなみにヒトでは、ステロイドを経口投与した場合、投与後4時間でその作用が最高に達するとされている^2） 。

•  近年、高濃度のステロイドを投与した組織では、ステロイドが標的細胞のミトコンドリア膜上にある受容体に結合し、アポトーシス^※3を惹起させることや、ステロイドが直接細胞膜内に移行し、細胞膜を安定化させるといった、GRを介さない作用があることが報告されている。

※3 アポトーシス：細胞がもつ遺伝的な自己消滅の機構で、通常、細胞はその寿命がくると、近隣の細胞や組織に炎症反応を起こすことなく、自己消滅するようプログラムされている。

参考文献
1) 川合眞一：治療薬 4(3)：105, 1999
2) 坂根貞樹：
“1 ステロイド剤の作用と作用機構” 新・副腎皮質ステロイド剤の作用と使い方 大澤 仲昭編 ライフサイエンス・メディカ： 4, 1994
[L20090706012]

• ステロイドは、経口投与後ほぼ100％¹⁾が消化管から吸収され、血中に運ばれる（図1）。
• ステロイドは脂溶性なので、広範囲の組織に分布する。
• ステロイドの注射剤は、水溶性にするためにエステル化されており、一般に血中で加水分解されて作用するとされている。

• ステロイドは、ほとんどが血中でコルチコステロイド結合グロブリン（CBG）やアルブミンといった蛋白と結合するため、血中には多くの蛋白結合型とわずかな非結合型（遊離型）が混在するが、標的細胞の細胞膜を通過できるのは非結合型だけである（図1）。
•  ステロイドが結合する蛋白や、その結合力はステロイドの種類によって異なる。グロブリンと強い親和力を示すコルチゾール（ヒドロコルチゾン）とプレドニゾロンは、多くはグロブリンと結合しているのに対し、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾンなどはグロブリンとほとんど結合せず、アルブミンと弱く結合している。

図1 ステロイドの薬物動態

川合 眞一編： “ Ｉ 基礎知識 2. 種類・代謝動態・相互作用” 実地医家のためのステロイドの上手な使い方 永井書店： 16, 2004 [L20071204001]より改変

参考文献
1)槇野茂樹ほか：“2 ステロイド剤の薬剤としての性質” 新・副腎皮質ステロイド剤の作用と使い方 大澤仲昭編 1 ライフサイエンス・メディカ：17, 1994

• ステロイドは、経口投与後ほぼ100％¹⁾が消化管から吸収され、血中で蛋白非結合型のステロイドが標的細胞のステロイドレセプター（GR）に結合する（図1）。同時に、肝臓で代謝され、代謝産物が腎臓から尿中に排泄される。

図１ ステロイドの薬物動態

川合 眞一編： “ Ｉ 基礎知識 2. 種類・代謝動態・相互作用” 実地医家のためのステロイドの上手な使い方 永井書店： 16, 2004 [L20071204001]より改変

• ステロイドの主な代謝経路は、表1に示すように種類によって異なり、図2の各部位が、還元や酸化、抱合など様々な代謝を受ける。

表1 各種ステロイドの主な代謝経路および尿中代謝産物

川合 眞一ほか： 最新医学 39(8)： 1556, 1984 [L19970424017] より改変

図2 ステロイドの主な代謝部位

川合 眞一ほか： 最新医学 39(8)： 1556, 1984 [L19970424017] より改変

•  
• ステロイドの代謝には、多くの酵素が関与しているが、特に6位の水酸化をCYP3A4が触媒しているため、CYP3A4誘導薬によってステロイドの代謝亢進が起こり、相互作用の点で問題となる。
• 11位の代謝に関与する酵素に11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1（11β-HSD1）^※1と11β-HSD2^※2 があり、前者はコルチゾン（非活性体）をコルチゾール（活性体）に変換し、後者は逆に働く。これらの代謝は可逆的で、血中の活性体・非活性体の平衡が保たれている。
• 合成ステロイドであるプレドニゾン^※3 （非活性体）とプレドニゾロン（活性体）との関係も同様である。
•  

※1 11β-HSD1 ： 主に肝臓や脂肪組織に存在するため、その部位ではステロイドの感受性が高まる。脂肪組織における11β-HSD1の過度な活性化が、メタボリックシンドロームに関与していると考えられる。  
※2 11β-HSD2 ： 主に腎臓や胎盤に存在し、その部位でステロイドを不活化することで、ミネラルコルチコイド作用の発現や胎盤への移行を抑えている。 
※3 プレドニゾン ： 国内では未発売だが、米国では一般的に使用されている。

• ステロイドの代謝速度や作用の強さは、血中半減期だけでは判断できず、蛋白非結合体（遊離型）の割合、標的細胞への移行率、受容体との結合親和性など、様々な要因が関与している。

• ステロイドの代謝に関係する肝臓や腎臓に障害がある患者では、代謝阻害による蓄積傾向が認められるため、投与するステロイドの種類や用量には注意が必要である。

参考文献
1)槇野茂樹ほか：“2 ステロイド剤の薬剤としての性質” 新・副腎皮質ステロイド剤の作用と使い方 大澤仲昭編 1 ライフサイエンス・メディカ：17, 1994

• ステロイドと同じ作用をもつ薬物との併用は、感染症や低カリウム（K）血症、消化性潰瘍合併といった副作用の発現が増加、増強されるため、投与にあたっては注意が必要である。

• ステロイドと相反する作用をもつ生ワクチンや弱毒性ワクチンの投与を受けている患者の場合、多くのステロイド注射剤において併用禁忌である。

• ステロイドを投与しても期待される効果が得られない場合をステロイド不応症というが、その主な原因として、CYP3A4誘導薬の併用があげられる。
• ステロイドはCYP3A4によって代謝されるため、CYP3A4誘導薬との併用は、ステロイドの代謝を亢進させ、薬効を低下させる。