A.

国内臨床試験において、安全性評価対象例38例中、副作用の発現症例は、14例（36.8%）でした。その主なものは、下痢（23.7%）、悪心（5.3%）等でした。（開発時の臨床試験）

社内資料：日本人腹腔内感染症に対する注射剤のセフトリアキソンとの併用で検討した非対照試験

A.

● 国内臨床研究¹⁾
C.difficile腸炎（偽膜性腸炎）の国内患者10例にメトロニダゾール注射剤を投与した結果、有効性は著効3例、有効4例、無効1例、不明2例でした。副作用については、なし7例、不明3例で、ありの報告はみられませんでした。

● 海外臨床研究²⁾
重症のC.difficile腸炎10例に対するメトロニダゾール静脈内投与の効果をレトロスペクティブに検討しました。その結果、治療開始時からの症状回復率は、腹痛4/8例、嘔吐4/7例、発熱2/3例で、有害事象は認められませんでした。

1) 木村幹男. 輸入熱帯病・寄生虫症に対する稀少疾病治療薬を用いた最適な治療法による
医療対応の確立に関する研究（課題番号KHA2031）分担研究報告書 15,2010
2) Friedenberg F, et al.: Dis Colon Rectum 44(8):1176,2001

A.

● 国内臨床研究¹⁾
中等症～重症の腸アメーバ症、アメーバ性肝膿瘍、またはその両方に罹患した日本人患者28例において、メトロニダゾール静脈内投与の影響を検討しました。その結果、腸アメーバ症では治癒26%（5/19例）、改善42%（8/19例）、死亡32%（6/19例）、アメーバ性肝膿瘍では治癒4/6例、改善2/6例、両方の罹患例では改善2/3例、死亡1/3例でした。

● 海外臨床研究²⁾
アメーバ性肝膿瘍を有する患者36例を無作為に2群に分け、メトロニダゾール静脈内投与とdehydroemetine筋肉内投与の有効性、安全性を比較しました。有効性について、肝臓サイズの抑制はメトロニダゾール群72.2%（13/18例）、dehydroemetine群38.9%（7/18例）であり、有害事象はメトロニダゾール群では認められなかったものの、dehydroemetine群では中毒症状が27.8%（5/18例）に認められました。

1) Kimura M, et al.: Am J Trop Med Hyg 77(2):381,2007
2) Satpathy BK, et al.: J Indian Med Assoc 86(2):38,1988

A.

血液透析を受けている腎機能障害患者4例を対象に、メトロニダゾール500mgを30分かけて単回点滴静注したとき、投与量の約45%が透析によって除去されました。
そのため用法及び用量に関連する注意では、「本剤は血液透析により除去されるため、血液透析を受けている患者に投与する場合は、透析後に投与すること。」と記載されています。

アネメトロ製品電子添文：2022年6月改訂（第2版）

A.

本剤は殺菌的に作用すると考えられます^1～3)。
（メトロニダゾールはBacteroides fragilisに対して濃度依存的な殺菌作用を示したとする報告があります⁴⁾。)

1) 社内資料：国内臨床分離株に対する抗菌活性
2) Upcroft, J. A. et al. ：Antimicrob Agents Chemother 45（6）：1810, 2001
3) 山本 達男ほか：日本臨牀 63（Suppl 11）：376, 2005
4) Valdimarsdóttir M ：Clinical Microbiology and Infection , Volume 3 Number 1, February 1997

A.

国内第Ⅲ相試験で得られた臨床分離株に対するメトロニダゾールのMIC範囲は、B. fragilis（7株）で1～2µg/mL、 B. thetaiotaomicron（3株）で0.25～2µg/mL、Prevotella disiens（1株）で2µg/mL、Clostridium sp.（1株）で≦0.06µg/mLでした。

社内資料：国内第Ⅲ相試験で得られた臨床分離株に対する抗菌活性

A.

腹腔内感染症患者、骨盤内炎症性疾患およびその関連疾患患者38例を対象に、本剤＋セフトリアキソン併用の有効性および安全性を検討した、多施設共同、非盲検、非対照、第Ⅲ相試験です。
治癒評価時のおける有効率は96.7%（29/30例）、菌消失率は100%（21/21例）であり、副作用発現率は36.8%（14/38例）でした。主なものは、下痢23.7%（9/38例）、悪心5.3%（2/38例）等でした。

社内資料：日本人腹腔内感染症に対する注射剤のセフトリアキソンとの併用で検討した非対照試験

A.

本剤での治療対象となる疾患における好気性菌に対する効果は期待できません^1）。したがって、好気性菌等を含む混合感染と診断された場合、又は混合感染が疑われる場合は、適切な薬剤を併用して治療を行ってください^2）。（経口剤で適応症を取得しているヘリコバクターピロリは微好気性菌であり、本剤は抗菌活性がありますが、本剤の治療対象ではありません。）

※国内で承認された効能・効果、用法・用量、用法・用量に関連する使用上の注意、禁忌を含むその他の使用上の注意等は製品添付文書をご参照ください。

1）日本語版サンフォード感染症治療ガイド2019（第49版）P122
2）アネメトロ製品電子添文：2022年6月改訂（第2版）

A.

主として肝臓で水酸化、酸化及びグルクロン酸抱合を受け、代謝されます。また主排泄は尿中排泄です。

社内資料：外国人健康男性におけるマスバランス試験

A.

日本人および外国人で検討されたメトロニダゾールの薬物動態パラメータにおける半減期は以下のとおりです。

● 日本人健康成人（6例）にメトロニダゾール500mgを単回点滴静注：12.4時間（算術平均値）¹⁾
● 日本人健康成人（6例）にメトロニダゾール500mgを1日4回、5日間反復点滴静注：13.4時間（算術平均値）¹⁾
● 外国人高齢者及び外国人健康若年者（11例）にメトロニダゾール500mgを単回点滴静注：（11例）：7.8±1.9時間（平均値±標準偏差）²⁾

1）社内資料：日本人健康成人における単回及び反復投与試験
2）Muscara, M.N. et al.：Br J Clin Pharmacol 40（5）：477, 1995

A.

本剤では同様の報告はないものの、経口剤添付文書に合わせて「禁忌」として注意喚起を設定しました。また、適応症の「化膿性髄膜炎及び脳膿瘍」は禁忌に該当しないことをより明確に示すため、「（化膿性髄膜炎及び脳膿瘍の患者を除く）」としました。

脳、脊髄に器質的疾患のある患者については、国内外で脳、脊髄に器質的疾患のある患者における重篤な中枢神経系副作用が集積されており、死亡例や後遺症の残る症例も認められています。経口剤添付文書では脳、脊髄に器質的疾患のある患者のうち、脳膿瘍の患者を除き、「禁忌」として設定されています。

＊メトロニダゾール経口剤添付文書について

フラジール内服錠250mgの添付文書の記載に関しては、平成24年7月に「嫌気性菌感染症やクロストリジウム・ディフィシル関連腸炎」などが追加適応となった際の審査報告書の中でこの記載に触れており、「脳・脊髄に器質的疾患のある患者に対して、禁忌とされた経緯は明確ではないものの、1967年に出版されたPDR(米国の添付文書集)では、中枢神経系疾患のある患者が禁忌の項に記載されており、当該記載に基づき本邦でも禁忌と設定されたものと推測された」と記載されています。

A.

本剤の禁忌「2.脳、脊髄に器質的疾患のある患者(脳膿瘍の患者を除く)[中枢神経系症状があらわれることがある。]」は、メトロニダゾール経口剤(フラジール錠)の添付文書の記載に基づいて設定しています。

フラジール錠では、平成24年7月に「嫌気性菌感染症、アメーバ赤痢、ランブル鞭毛虫感染症、クロストリジウム・ディフィシル関連腸炎」が追加適応となった際の審査報告書の中でこの記載に触れており、塩野義製薬株式会社は、脳・脊髄に疾患があることを確認できた症例として、脳膿瘍、多発性脳梗塞、感染性海綿静脈洞血栓症、てんかん、細菌性髄膜脳炎、ラクナ梗塞、認知症、パーキンソン症候群、脊髄麻痺、偏頭痛、虚血性脳卒中、脳・脊髄系の膿瘍の症例を挙げています。

A.

禁忌及び 特定の背景を有する患者に関する注意（妊婦、授乳婦）の項の記載は以下のとおりです。
【2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）】
2.3 妊娠3ヵ月以内の女性（有益性が危険性を上回ると判断される疾患の場合は除く）［9.5.1 妊娠3ヵ月以内の女性、16.3.1 組織・体液中濃度 参照］

【9. 特定の背景を有する患者に関する注意】
9.5 妊婦
9.5.1 妊娠3ヵ月以内の女性
有益性が危険性を上回ると判断される疾患の場合を除き、投与しないこと。胎盤関門を通過して胎児へ移行することが報告されている。［2.3 禁忌:妊娠3ヵ月以内の女性、16.3.1 組織・体液中濃度 参照］
9.5.2 妊娠3ヵ月を過ぎた女性
有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。［16.3.1 組織・体液中濃度 参照］
9.6 授乳婦
授乳しないことが望ましい。母乳中へ移行することが報告されている。 ［16.3.1 組織・体液中濃度 参照］

本剤が胎盤関門を通過し、胎児へ移行することが報告されているため、注意喚起を設定しました。胎児に対する安全性は確立していないため、有益性が危険性を上回ると判断される疾患の場合のみ、妊婦及び胎児の状態に注意して本剤を投与すること、となっています。また、メトロニダゾールは母乳中へ移行することが報告されているため、授乳婦に対する注意喚起を設定しました。 

アネメトロ製品電子添文：2022年6月改訂(第2版)
アネメトロインタビューフォーム：2022年7月改訂(第12版)

A.

本剤の小児患者を対象とした臨床試験は実施されておらず、小児に対する安全性は確立されていません。
なお、海外（オーストラリア）における小児での承認内容は以下の通りです。
・小児：12歳を超えた小児：成人と同じ用量
・12歳未満の小児：7.5mg（1.5mL）/kgを8時間ごとに点滴する。

A.

100.0mL（100cc）です。

A.

薬剤が滴下してこない場合はエアー針をご使用ください。なお、エアー針使用による微生物汚染のリスクも考えられますので、ご注意ください。

一般的に、輸液（アネメトロ静注液）が滴下するにつれ、輸液瓶（ガラスボトル）内は陰圧となり滴下しにくくなるので、滴下しにくい場合は、エアー針を使って瓶内に空気が入るようにすることにより、滴下しやすくなります。

「禁忌を含む注意事項等情報」等については電子添文をご参照ください。