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海外第Ⅲ相試験:プレベナー13に対するプレベナー20の非劣性試験
B7471011試験(海外データ:米国/プエルトリコ)
社内資料 海外第Ⅲ相試験(非劣性試験、生後2ヵ月の乳幼児、B7471011試験)承認時評価資料
社内資料 照会事項及び照会事項に対する回答(230914-1臨床②) 承認時評価資料
接種不適当者を含む注意事項等情報は、電子添文 をご参照ください。※プレベナー20ページから離れます。本剤は、国内の第Ⅲ相臨床試験成績及び海外での第Ⅱ相及び第Ⅲ相臨床試験成績に基づき承認されました。このため、本試験には一部国内の承認内容と異なる臨床成績が含まれています。
本試験の対照群には国内の承認内容と異なる使用方法が含まれていますが、承認時評価資料のため記載します。
試験概要 目的 外国人健康乳幼児を対象として、プレベナー20(PCV20)に対する免疫応答についてプレベナー13(PCV13)を対照に非劣性を検証し、プレベナー20(PCV20)の安全性を評価する。 試験デザイン 多施設共同、実薬対照、無作為化、二重盲検、並行群間比較試験 対象 2ヵ月齢の健康乳幼児(組み入れ時:生後42~98日)1,997例(無作為化割り付け時) 方法 各群の生後2、4、6及び12~15ヵ月時の間にPCV20 0.5mL/回又はPCV13 0.5mL/回を筋肉内(IM)接種※1(合計4回)した。同時接種ワクチンとして、1~3回目にジフテリア、破傷風、無菌性百日せき、B型肝炎ウイルス(HBV)、ポリオウイルスの各抗原を含有する混合ワクチン及びへモフィリスインフルエンザ菌b型(Hib)ワクチンを接種し、4回目に麻疹・おたふくかぜ・風疹(MMR)、水痘の各抗原を含有するワクチンを接種した※2PCV13の筋肉内投与は国内未承認。本試験は海外で実施された試験であり、同時接種ワクチンとして使用された製剤はすべて国内未承認である(国内で承認されている同種の抗原を対象としたワクチンの用法及び用量については、各ワクチンの電子添文を参照ください)。 免疫原性の評価方法及び評価項目 免疫原性は各評価項目で13共通血清型、7追加血清型について評価する。
ワクチン初回免疫(3回目接種)1ヵ月後(28~42日後)、追加免疫(4回目接種)直前及び接種1ヵ月後(28~42日後)に採血し、免疫グロブリンG(IgG)抗体濃度などを測定した。
【Totality of Dataによる総合的な評価】免疫原性評価において、肺炎球菌結合型ワクチンの予防効果に関して明確な血清型特異的な相関が認められていないこと、並びに統計学的な非劣性評価数が共主要評価項目で合計40に及ぶことから、一部の血清型で統計学的な非劣性基準を満たさない可能性がある。統計学的な非劣性基準を満たさなかった血清型に対する免疫応答の特性を明らかにするために、米国食品医薬品局(FDA)との合意の下、3回目接種後のIgG幾何平均抗体濃度(GMC)に基づくPCV20のPCV13に対する非劣性を評価する重要な副次評価項目、副次評価項目及び探索的評価項目に基づく総合的な評価を行った。これは世界保健機関(WHO)が推奨するアプローチと一貫する。●PCV20群とPCV13群の比較共主要評価項目(検証的評価項目)(PCV13群に対するPCV20群の非劣性検証):初回免疫(3回目接種)1ヵ月後に事前に規定したIgG抗体濃度に達した被験者の割合※3、追加免疫(4回目接種)1ヵ月後のIgG GMC※3重要な副次評価項目:初回免疫(3回目接種)1ヵ月後のIgG GMC※37追加血清型は、PCV13群の13共通血清型(血清型3を除く)で最も低い値の血清型と比較。●同時接種ワクチンの免疫原性主要評価項目(検証的評価項目)(PCV13群に対するPCV20群の非劣性検証):初回免疫(3回目接種)1ヵ月後における同時接種した各抗原(ジフテリア毒素、破傷風トキソイド、無菌性百日せき抗原、B型肝炎ウイルス表面抗原、ポリオウイルス株、Hib)の抗体濃度が事前に規定した抗体濃度に達した被験者の割合の差副次評価項目:追加免疫(4回目接種)1ヵ月後の麻疹、おたふくかぜ、風疹、水痘ウイルスの各抗原に対する抗体濃度の幾何平均比(GMR) 安全性の評価項目 主要評価項目:局所反応(発赤、腫脹、注射部位疼痛)、全身反応(発熱、食欲減退、傾眠状態/睡眠増加、易刺激性)、有害事象、重篤な有害事象、新たに診断された慢性疾患(NDCMC) その他の評価項目:死亡、治験中止に至った有害事象 等
 解析計画 
共主要評価項目(事前に規定したIgG抗体濃度に達した被験者の割合)における13共通血清型に対する非劣性は、各血清型の割合の差(PCV20群−PCV13群)の両側95%信頼区間(CI)下限が−10%(Δ=10%)を上回った場合に示されることとした。7追加血清型に対する非劣性は、PCV13群のワクチン血清型(血清型3を除く)で最も低い割合を対照値として同様に評価した。
共主要評価項目(4回目接種1ヵ月後のIgG GMC)における13共通血清型に対する非劣性は、各血清型IgG GMR(PCV20群/PCV13群)の両側95%CI下限が0.5(2倍基準)を上回った場合に示されることとした。7追加血清型に対する非劣性は、PCV13群のワクチン血清型(血清型3を除く)で最も低いIgG GMCを対照値として同様に評価した。
2値の免疫原性評価項目は、各接種群の例数、割合、その正確な両側95%CIを含む記述的な要約統計を示し、CIはF分布(Clopper and Pearsonの方法)を用いて算出した。群間比較はMiettinen-Nurminenの方法を用いて、割合の差の両側95%CIを算出した。IgG抗体濃度、OPA抗体価又は同時接種ワクチンの各抗原に対する抗体濃度など、連続変数の評価は、各接種群の幾何平均値[GMC又は幾何平均抗体価(GMT)]、その両側95%CIを含む記述的な要約統計を示した。各接種群の幾何平均値は、測定値の対数スケールの平均値を原尺度に逆変換することで算出した。GMRは、対数スケールの平均値の差を原尺度に逆変換することにより算出した。幾何平均値又はGMRの各CIはStudentのt分布に基づき算出した。
試験デザイン ジフテリア、破傷風、無菌体百日せきワクチンと他の抗原(ポリオウイルス及びB型肝炎)の混合ワクチン(国内未承認)国内未承認注意:プレベナー13の用法及び用量は以下のとおりである。
6.用法及び用量(抜粋)
〈小児:肺炎球菌による侵襲性感染症の予防〉
  • 初回免疫:通常、1回0.5mLずつを3回、いずれも27日間以上の間隔で皮下に注射する。
  • 追加免疫:通常、1回0.5mLを1回、皮下に注射する。ただし、3回目接種から60日間以上の間隔をおく。
免疫原性(1)PCV20群とPCV13群の比較初回免疫(3回目接種)1ヵ月後に事前に規定したIgG抗体濃度に達した被験者の割合(共主要評価項目、検証的評価項目)13共通血清型では、1、3、4、9V、23Fを除く8血清型で非劣性を示しました。7追加血清型では、12Fを除く6血清型で非劣性を示しました(PCV13群:血清型23Fの85.5%と比較)。 13共通血清型の比較は、PCV13群の対応する血清型から算出した。7追加血清型の比較は、PCV13群の血清型23F(PCV13群の血清型3を除き、13共通血清型で最も達成
割合が低い血清型)との比較で算出した。
投与群間の割合の差の両側CIは、Miettinen and Nurminen法を用いて算出し百分率(%)で示した。事前に規定したIgG抗体濃度は、血清型5:0.23μg/mL以上、6B:0.10μg/mL以上、19A:0.12μg/mL以上、左記以外:0.35μg/mL以上とした。非劣性の成功基準(破線)は、事前に規定したIgG抗体濃度に達した被験者の割合の差(PCV20群−PCV13群)の両側95%CI下限が−10%を上回った場合とした。
追加免疫(4回目接種)1ヵ月後のIgG GMC(共主要評価項目、検証的評価項目)13共通血清型では、すべての血清型で非劣性を示しました。7追加血清型では、すべての血清型で非劣性を示しました(PCV13群:血清型1の2.12と比較)。 GMCは、濃度の平均対数(Student t分布に基づく)を指数化することにより算出した。13共通血清型の比較は、PCV13群の対応する血清型から算出した。7追加血清型は、PCV13群の血清型1(PCV13群の血清型3を除き、13共通血清型で最もGMCが低い血清型)との比較で算出した。GMRは、対数スケールの平均値の差を原尺度に逆変換することにより算出した。GMRの各両側CIは、Studentのt分布に基づき算出した。非劣性の成功基準(破線)は、IgG GMR(PCV20群/PCV13群)の両側95%CI下限が0.5(2倍基準)を上回った場合とした。初回免疫(3回目接種)1ヵ月後のIgG GMC(重要な副次評価項目)13共通血清型では、すべての血清型で非劣性を示しました。7追加血清型では、すべての血清型で非劣性を示しました(PCV13群:血清型19Aの0.91と比較)。 GMCは、濃度の平均対数(Student t分布に基づく)を指数化することにより算出した。13共通血清型の比較は、PCV13群の対応する血清型から算出した。7追加血清型は、PCV13群の血清型19A(PCV13群の血清型3を除き、13共通血清型で最もGMCが低い血清型)との比較で算出した。GMRは、対数スケールの平均値の差を原尺度に逆変換することにより算出した。GMRの各両側CIは、Studentのt分布に基づき算出した。非劣性の成功基準(破線)は、IgG GMR(PCV20群/PCV13群)の両側95%CI下限が0.5(2倍基準)を上回った場合とした。ただし、この検定は主要評価の成功を条件としておらず、また検出力、有意水準の調整も行っていないため、検証結果として解釈することはできない。
(2)同時接種ワクチンの免疫原性初回免疫(3回目接種)1ヵ月後における同時接種した各抗原の抗体濃度が事前に規定した抗体濃度に達した被験者の割合の差(主要評価項目、検証的評価項目)/追加免疫(4回目接種)1ヵ月後の麻疹、おたふくかぜ、風疹、水痘ウイルスの各抗原に対する抗体濃度のGMR(副次評価項目)同時接種したジフテリア、破傷風、無菌性百日せき、HBV、ポリオウイルス、Hibの各ワクチン抗原に対する3回目接種1ヵ月後の免疫応答(主要評価項目)、及び麻疹、おたふくかぜ、風疹、水痘ウイルスの各ワクチン抗原に対する4回目接種1ヵ月後の抗体濃度のGMR(副次評価項目)は、いずれもPCV20群のPCV13群に対する非劣性が示されました。 併用ワクチン抗原に対する抗体閾値は、ジフテリア及び破傷風トキソイド≧0.1IU/mL、PT≧14.40EU/mL、FHA≧26.60EU/mL、PRN≧13.00EU/mL、B型肝炎ウイルス表面抗原≧10mIU/mL、ポリオウイルス株(1型、2型、3型)≧1:8、Hib≧0.15μg/mL。併用ワクチン抗原であるPT、FHA、PRNの事前に指定された抗体閾値は、PCV13群で95%を達成した百日せき抗体で観察された濃度とした。ジフテリア、破傷風、百日せき、B型肝炎、ポリオウイルス、Hibワクチン抗原に対する抗体濃度は、十分な血清量を有する被験者から無作為に選択した部分集団を対象として3回目接種1ヵ月後に採取した血清を用いて測定した。
4回目接種後の免疫原性評価集団は、4回目接種及び適切な併用ワクチンを接種した被験者を対象とした。
麻疹、おたふくかぜ、風疹、水痘ウイルスのワクチン抗原に対する抗体濃度は、十分な血清量を有する被験者から無作為に選択した部分集団を対象として4回目接種1ヵ月後に採取した血清を用いて測定した。
GMRは、対数スケールの平均値の差を原尺度に逆変換することにより算出した。GMRの各両側CIはStudentのt分布に基づき算出した。
注1)非劣性の成功基準(破線)は、事前に規定したIgG抗体濃度に達した被験者の割合の差(PCV20群-PCV13群)の両側95%CI下限が-10%を上回った場合とした。注2)非劣性の成功基準(破線)は、GMR(PCV20群/PCV13群)の両側95%CI下限が0.5(2倍基準)を上回った場合とした。ただし、この検定は主要評価の成功を条件としておらず、また検出力、有意水準の調整も行っていないため、検証結果として解釈することはできない。
安全性(1)局所反応及び全身反応(主要評価項目)1~4回目の各接種後7日間(接種当日を含む)に報告された局所反応(注射部位発赤、注射部位腫脹、注射部位疼痛)を合算した発現割合は、PCV20群で80.9%(807/998例)、PCV13群で79.1%(778/984例)でした。各事象の発現割合は表に示したとおりであり、最も多く報告された局所反応は、いずれの接種群でも注射部位疼痛でした。
1~4回目の各接種後7日間(接種当日を含む)に報告された全身反応(発熱、食欲減退、傾眠状態、易刺激性)を合算した発現割合は、PCV20群で95.2%(950/998例)、PCV13群で92.7%(912/984例)でした。最も多く報告された全身反応は、いずれの接種群でも易刺激性であり、次いで傾眠状態でした。
接種後7日間(接種当日を含む)に報告された局所反応及び全身反応の発現割合a)
発現例数[発現割合(%)]
MedDRA version 25.0電子日誌より評価した例数。各副反応の( )内は、電子日誌に記載された局所反応の症状。各接種後に、0cmを超える発赤、0cmを超える腫脹、注射部位の疼痛のいずれかが認められた被験者。38.0℃以上を発熱とした。本試験の計画では、1~4回目の各接種後7日間に報告された局所反応及び全身反応をそれぞれ集計することを規定していましたが、資材作成上の規定に則り、ここでは1~4回目に報告された局所反応及び全身反応を合計した結果を記載しています。
社内資料 照会事項及び照会事項に対する回答(230914-1臨床②) 承認時評価資料
(2)有害事象(主要評価項目)1回目接種から3回目接種1ヵ月後及び4回目接種から接種1ヵ月後における有害事象の発現割合は表のとおりでした。
社内資料 照会事項及び照会事項に対する回答(230914-1臨床②) 承認時評価資料
(3)重篤な有害事象(主要評価項目)本試験で報告された重篤な有害事象は表のとおりでした。 重篤な副反応は認められなかった。(4)新たに診断された慢性疾患(NDCMC)(主要評価項目)本試験で報告されたNDCMCは表のとおりでした。 (5)死亡、治験中止に至った有害事象死亡例は認められませんでした。
治験中止に至った有害事象は、PCV20群で2例(0.2%)及びPCV13群で3例(0.4%)でした。PCV20群の2例は、いずれも治験ワクチンとの関連を否定されました(発育不全及び痙攣発作が各1例)。
PCV13群の2例は治験ワクチンとの関連を否定されました(発育不全及びてんかんが各1例)が、1例に発現した蕁麻疹は治験ワクチンと関連ありと判断されました。
本試験の計画では、1回目接種~3回目接種1ヵ月後まで、及び4回目接種~4回目接種1ヵ月後までに報告された有害事象をそれぞれ集計することを規定していましたが、資材作成上の規定に則り、ここでは1回目接種~3回目接種1ヵ月後まで、及び4回目接種~4回目接種1ヵ月後までに報告された有害事象を合算した結果を記載しています。
製品の詳細は 電子添文 をご確認ください。
※プレベナー20ページから離れます。
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2024年8月作成 PRV39N011A
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