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～海外市販後安全性臨床試験と米国のReal World Evidence～
「警告・禁忌を含む注意事項等情報」等については製品情報（電子添文等）をご参照ください。
RCT は、評価のバイアスを避け、客観的に治療効果を評価した エビデンスを提供します。
RWE は、合併症または治療歴、薬剤の治療状況、広範な医療環境など多様な背景をもつ患者集団が対象となり、RCT を補完 できるデータです。
RCTとRWEの両側面を持ったゼルヤンツのデータが、先生の 処方の一助にしていただけたら幸いです。
国内での承認審査過程で評価された試験成績を含んでおり、一部承認外の成績が含まれています。
▶ 1部：長期投与試験1041試験
国内用量反応試験・国際共同試験完了例に対する長期投与
※国際共同試験（N=797）に組み入れられた日本人患者（N=118）のうち、長期投与試験に移行した症例
MTX（methotrexate）=メトトレキサート
Yamanaka, H. et al.：Arthritis Res Ther 18：34, 2016より作成
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。
多施設共同、非盲検、長期投与試験
対象
国内用量反応試験2試験（MTX併用・単剤）のいずれかにおいて12週間の服用を完了または国際共同試験において2年間の服用を完了したRA患者486例
方法
ゼルヤンツ5mg1日2回投与から開始し、患者に対するリスクとベネフィットの評価に基づいて、5mg1日2回から10mg1日2回への増量、10mg1日2回から5mg1日2回への減量または一時中止を可能とした。
主要評価項目（安全性）
有害事象、臨床検査値、バイタルサインおよび心電図（データは開示されていない）
副次評価項目（有効性）
ACR20、50、70 改善率、HAQ-DI、DAS28-3（CRP）および DAS28-4（ESR） 等
解析計画
全ての安全性および有効性データについて記述統計量により要約した。先行試験のベースライン値を本試験のベースライン値とした。正式な仮説検定は実施しなかった。
ACR（American College of Rheumatology）＝米国リウマチ学会、CRP（C-reactive protein）＝C 反応性蛋白質、DAS（disease activity score）＝疾患活動性スコア、ESR（erythrocyte sedimentation rate）＝赤血球沈降速度、HAQ-D（I health assessment questionnaire-disability index）＝機能障害指数、MTX（methotrexate）＝メトトレキサート、RA（rheumatoid arthritis）＝関節リウマチ
Yamanaka, H. et al.：Arthritis Res Ther 18：34, 2016
社内資料：国内長期投与試験（MTX併用・単剤、1041試験）（承認時評価資料）
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。
平均値
※1 疼痛/圧痛関節数:0-68、腫脹関節数:0-66の範囲で評価
※2 0-3の範囲で評価
＊10mg1日2回を84日以上投与された症例を10mg1日2回群とした。残りの症例は5mg1日2回群とした。
CRP（C-reactive protein）=C反応性蛋白質、DAS（disease activity score）=疾患活動性スコア、ESR（erythrocyte sedimentation rate）=赤血球沈降速度、 HAQ-DI（health assessment questionnaire-disability index）=機能障害指数、MTX（methotrexate）=メトトレキサート
Yamanaka, H. et al.：Arthritis Res Ther 18：34, 2016
社内資料：国内長期投与試験（MTX併用・単剤、1041試験）（承認時評価資料）
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。
コックス比例ハザードモデルに基づく。
安全性解析対象集団。観察期間は治療開始から最終投与の60日後までとした。
*:トファシチニブ10mg1日2回投与に割り付けられ5mg1日2回投与に減量された症例は、トファシチニブ10mg1日2回群に集計した。
PY(patient-years)=人・年、C(I confidence interval)=信頼区間、HR(hazard ratio)=ハザード比、IR(incidence rate)=発現率、n(number of patients with a first event within the risk period)=観察期間中に最初のイベントが発生した患者数、N(number of patients in each treatment group in the safety population)=安全性 解析集団における各治療群の患者数、MACE(major adverse cardiovascular events)=主要な心血管系有害事象、ORAL(Oral Rheumatoid Arthritis Trial)=ORAL試験、TNF(tumor necrosis factor)=腫瘍壊死因子
Ytterberg, S. R. et al.:N Engl J Med 386(4):316, 2022
判定されたMACEにおける年齢別の主要評価項目のサブグループ解析の発現率は、65歳以上では、TNF阻害剤群0.91（95％ CI：0.50-1.52）に対しトファシチニブ併合群1.63（95％ CI：1.20-2.18）でした［HR 1.79（95％ CI：0.99-3.26）］。65歳未満では、TNF阻害剤群0.66（95％ CI：0.42-0.99）に対しトファシチニブ併合群0.72（95％ CI：0.54-0.94）でした［HR 1.10（95％ CI：0.67-1.79）］。
観察期間は治療開始から最終投与の60日後までとしました。
トファシチニブ 10mg1日2回投与群は、2019年2月の試験デザイン変更により5mg1日2回投与に切り替えられた被験者が含まれます。
安全性
ゼルヤンツ群（MTX併用・単剤）全体で、投与開始から288 週時までに486例中476例（97.9％）に有害事象が認められた。主な有害事象は、鼻咽頭炎293例（60.3％）、帯状疱疹94例（19.3％）、転倒71例（14.6%）等であった。重篤な有害事象は139例に認められ、帯状疱疹14例等であった。有害事象による投与中止は118例に認められ、鼻咽頭炎69例、帯状疱疹53例等であった。本試験において、転移性卵巣癌1例、血栓性血小板減少性紫斑病1例、転移性小細胞肺癌1例等による7例の死亡が報告された。
N＝486
MTX（methotrexate）＝メトトレキサート
Yamanaka, H. et al.：Arthritis Res Ther 18：34, 2016
社内資料：国内長期投与試験（MTX併用・単剤、1041試験）（承認時評価資料）
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。
有害事象のうち、5%以上で報告された有害事象（288週時）をお示しします。このうち10%を上回ったものは鼻咽頭炎293例（60.3%）、帯状疱疹94例（19.3%）、転倒71例（14.6％）、高脂血症56例（11.5%）、高血圧55例（11.3％）、う蝕54例（11.1％）、気管支炎51例（10.5％）、挫傷49例（10.1％）でした。
N＝486
Yamanaka, H. et al.：Arthritis Res Ther 18：34, 2016
社内資料：国内長期投与試験（MTX併用・単剤、1041試験）（承認時評価資料）
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。
有害事象のうち、投与期間ごとの有害事象による投与中止はこのようになっています。
投与6ヵ月までの有害事象は379例（78.0％）であり、有害事象による投与中止は26例（5.3％）、重篤な有害事象による投与中止15例（3.1％）、重篤な感染症による投与中止6例（1.2％）でした。
発現例数（%）
Yamanaka, H. et al.：Arthritis Res Ther 18：34, 2016
社内資料：国内長期投与試験（MTX併用・単剤、1041試験）（承認時評価資料）
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。
＊10例未満であるため結果は図示していない。
Yamanaka, H. et al.：Arthritis Res Ther 18：34, 2016
社内資料：国内長期投与試験（MTX併用・単剤、1041試験）（承認時評価資料）
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。
100人年あたりの有害事象の発現率は、ゼルヤンツ5mg1日2回投与群で307.5（95%信頼区間：277.0, 340.4）、ゼルヤンツ10mg1日2回投与群で311.8（95%信頼区間：255.0, 377.5）、ゼルヤンツ群全体で308.4（95%信頼区間：281.3, 337.4）でした。重篤な有害事象の発現率は、ゼルヤンツ5mg1日2回投与群で11.2（95%信頼区間：9.2, 13.5）、ゼルヤンツ10mg1日2回投与群で9.2（95%信頼区間：6.1, 13.3）、ゼルヤンツ群全体で10.7（95%信頼区間：9.0, 12.6）でした。注目すべき有害事象は、重篤な感染症、帯状疱疹（重篤および非重篤）、重篤な帯状疱疹、複合主要心血管イベント、消化管穿孔、悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌を除く）、死亡であり、それぞれの発現率はご覧の通りでした。
悪性腫瘍は19例に認められ、胃癌・乳癌各3例、卵巣癌・大腸癌・肺癌各2例、急性骨髄性白血病・リンパ増殖性疾患・卵管癌・甲状腺癌・食道癌・脂肪肉腫・移行上皮癌各1例でした。
※2009年2月25日以降のデータを用いているため、総曝露量は他の有害事象よりも少ない。
曝露量はゼルヤンツ5mg1日2回群で1056.1人年、ゼルヤンツ10mg1日2回群で325.0人年、ゼルヤンツ群全体で1381.1人年であった。
Yamanaka, H. et al.：Arthritis Res Ther 18：34, 2016
社内資料：国内長期投与試験（MTX併用・単剤、1041試験）（承認時評価資料）
Yamanaka, H. et al.：Arthritis Res Ther 18：34, 2016より作表
社内資料：国内長期投与試験（MTX併用・単剤、1041試験）（承認時評価資料）
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。
本試験の安全性に関する情報は「1041試験 概要」および「安全性のまとめ」参照
＊10例未満であるため結果は図示していない。
※投与期間中央値1185日（範囲：5～2016日）
ゼルヤンツ10mg1日2回の結果は、承認外用量であるため図示していない。
安全性：ゼルヤンツ群（MTX併用・単剤）全体で、投与開始から288週時までに486例中476例（97.9％）に有害事象が認められた。主な有害事象は、鼻咽頭炎293例（60.3％）、帯状疱疹94例（19.3％）、転倒71例（14.6%）等であった。重篤な有害事象は139例に認められ、帯状疱疹14例等であった。有害事象による投与中止は118例に認められ、鼻咽頭炎6例、帯状疱疹53例等であった。本試験において、転移性卵巣癌1例、血栓性血小板減少性紫斑病1例、転移性小細胞肺癌1例等による7例の死亡が報告された。
ACR（American College of Rheumatology）＝米国リウマチ学会、HAQ-DI（health assessment questionnaire-disability index）＝機能障害指数、MTX（methotrexate）＝メトトレキサート
Yamanaka, H. et al.：Arthritis Res Ther 18：34, 2016（Additional Figure）より改変
社内資料：国内長期投与試験（MTX併用・単剤、1041試験）（承認時評価資料）
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。
国内で承認された内容以外の情報を含んでいます。
本邦で承認された用法・用量：通常、トファシチニブとして1回5mgを1日2回経口投与する。
注)併用薬のMTXは各地域の規制で定められた用法・用量によるもので、本邦での承認用法・用量とは異なる。
本邦におけるMTXの承認用量（関節リウマチ）：通常、1週間単位の投与量をメトトレキサートとして6mgとし、1週間単位の投与量を1回又は2〜3回に分割して経口投与する。分割して投与する場合、初日から2日目にかけて12時間間隔で投与する。1回又は2回分割投与の場合は残りの6日間、3回分割投与の場合は残りの5日間は休薬する。これを1週間ごとに繰り返す。なお、患者の年齢、症状、忍容性及び本剤に対する反応等に応じて適宜増減するが、1週間単位の投与量として16mgを超えないようにする。
▶ 1部：長期投与試験1041試験
ゼルヤンツの臨床試験-⽇本のリアルワールドエビデンス
本コンテンツは、日本国内の医療・医薬関係者を対象に、日本国内で医療用医薬品を適正にご使用いただくため、日本国内の承認に基づき作成されています。日本の医療機関・医療提供施設等に所属し、医療行為に携っている方を対象としており、日本国外の医療関係者、一般の方に対する情報提供を目的としたものではない事をご了承ください。
あなたは医療関係者ですか？