日本人関節リウマチ患者を対象としたゼルヤンツの長期投与試験および特定使用成績調査（全例調査）の中間解析（6ヵ月間観察時）

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日本人関節リウマチ患者を対象としたゼルヤンツの長期投与試験および特定使用成績調査（全例調査）の中間解析（6ヵ月間観察時）

～海外市販後安全性臨床試験と米国のReal World Evidence～

「警告・禁忌を含む注意事項等情報」等については製品情報（電子添文等）をご参照ください。

RCT は、評価のバイアスを避け、客観的に治療効果を評価したエビデンスを提供します。
RWE は、合併症または治療歴、薬剤の治療状況、広範な医療環境など多様な背景をもつ患者集団が対象となり、RCT を補完できるデータです。
RCTとRWEの両側面を持ったゼルヤンツのデータが、先生の処方の一助にしていただけたら幸いです。

安全性の注意喚起を目的として掲載しています。原著論文として学術雑誌に掲載され、査読を受けた試験成績です。

▶ 1部：長期投与試験1041試験

▶ 2部：国内の関節リウマチ患者におけるゼルヤンツの安全性と有効性：市販後調査の中間解析（6ヵ月間観察時）

第2部国内の関節リウマチ患者におけるゼルヤンツの安全性と有効性：市販後調査の中間
解析（6ヵ月間観察時）

Kuwana, M. et al.：Mod Rheumatol road063, 2023

承認時評価資料の補足として、国内の関節リウマチ患者における市販後調査の中間解析（6ヵ月間観察時）をご紹介いたします。

RA治療薬の有効性と安全性は、臨床試験 / 実臨床において検討されています。^1,2

関節リウマチ治療薬のゼルヤンツにおいても、「臨床試験」と「実臨床」の両方のエビデンスが蓄積され、検討されています。
しかしながら臨床試験と実臨床では、患者集団、特定の共存疾患、治療歴など、さまざまな相違があることから、臨床試験の結果は、実臨床解析から得られた結果と直接比較することはできません。

1. Choy, E. H.：Rheumatology (Oxford) 58（6）：953, 2019
2. Danese, S. et al.： Gut 68（10）：1893, 2019
3. Katkade, V. B. et al.：J Multidiscip Healthc 11：295, 2018
4. Garrison, L. P. Jr. et al.：Value Health 10（5）：326, 2007

本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

特定使用成績調査（全例調査／国内データ）

試験概要

特定使用成績調査（全例調査）は、2013年7月30日以降に日本でゼルヤンツを処方された関節リウマチ患者6866例を対象とした試験です。
2018年12月5日（6ヵ月間観察時）までのデータを抽出し、ゼルヤンツの安全性および有効性を評価しました。
対照群（bDMARDまたはcsDMARDの使用を開始した患者、または、8mg/週以上のMTXでは効果不十分でMTXを増量された患者）は解析対象としませんでした。

⽬的
日本の市販後調査に登録された関節リウマチ患者におけるゼルヤンツの実臨床での安全性と有効性を評価すること

対象
2013年7月30日以降に日本でゼルヤンツを処方された関節リウマチ患者6866例

方法
2018年12月5日（6ヵ月間観察時）までのデータを抽出し、安全性および有効性を評価した。ただし、有効性の評価にあたっては、いずれの時点においても有効性が報告されなかった患者、16歳以下の患者、関節リウマチの治療ではない用途でゼルヤンツを使用した患者は除外した。対照群（bDMARDまたはcsDMARDの使用を開始した患者、または、8mg/週以上のMTXでは効果不十分でMTXを増量された患者）は解析対象としなかった。

評価項目
有害事象、SDAI/CDAI/DAS28-4（ESR）による疾患活動性
疾患活動性は以下のように分類した。
SDAI： ≤3.3（寛解）、>3.3-11（LDA）、 >11-26（MDA）、>26（HDA）
CDAI： ≤2.8（寛解）、 >2.8-10（LDA）、 >10-22（MDA）、>22（HDA）
DAS28-4（ESR）： <2.6（寛解）、 ≥2.6-<3.2（LDA）、 ≥3.2-5.1（MDA）、>5.1（HDA）

解析計画
【安全性】
・発現率（IR）
重篤な感染症、帯状疱疹、悪性腫瘍については、ポアソン分布に基づく累積IRと95%信頼区間（CI）を算出した。IRは、重篤な感染症および帯状疱疹は投与期間＋28日、悪性腫瘍は投与期間＋追跡期間の間でイベントが最初に発生した時点を観察期間とし、100人年あたりのイベント発現例数として計算した。重篤な感染症と帯状疱疹に対しては事後解析（post hoc analysis）を行い、100人年あたりのイベント数を基にした累積IRも算出した。イベントに基づいた累積IRの観察期間は、重篤な感染症および帯状疱疹の発生の有無に関わりなく、ゼルヤンツ投与期間＋最終投与から28日間とした。
・重篤な感染症のリスク因子
リスク因子を特定するため、コックス比例ハザード回帰モデルを用いて解析し、ハザード比および95%CIを算出した。共変量は安全性解析対象集団の全患者（6866 例）を対象としたステップワイズ・ロジスティック回帰モデルを用いて多変量解析を行った。欠測データがある患者の因子を除いて再解析を行った。全ての統計解析は探索的であり、有意水準（P<0.05）は多重性の補正を行わなかった。
【有効性】
ベースラインから1ヵ月間観察時、3ヵ月間観察時、6ヵ月間観察時の変化量を評価した。3ヵ月間観察時および6ヵ月間観察時における欠測データは、最終観察繰越（LOCF）法を用いて補完した。

bDMARD（biological DMARD）＝生物学的製剤、CDAI（clinical disease activity index）＝臨床疾患活動性指標、csDMARD（conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drug）＝従来型合成疾患修飾性抗リウマチ薬、DAS（disease activity score）＝疾患活動性スコア、ESR（erythrocyte sedimentation rate）＝赤血球沈降速度、HDA（high disease activity）＝高疾患活動性、LDA（low disease activity）＝低疾患活動性、MDA（moderate disease activity）＝中疾患活動性、MTX（methotrexate）＝メトトレキサート、SDAI（simplified disease activity index）＝簡易疾患活動性指標

Kuwana, M. et al.：Mod Rheumatol road063, 2023
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

ベースライン時の患者背景

Kuwana M, et al., Six-month safety and effectiveness of tofacitinib in patients with rheumatoid arthritis in Japan: Interim analysis of post-marketing surveillance, Mod Rheumatol, 2023 Jul 3;road063 doi: 10.1093/mr/road063 by permission of Japan College of Rheumatology. Translated and reproduced by permission of Oxford University Press on behalf of the Japan College of Rheumatology. OUP and the Japan College of Rheumatology are not responsible or in any way liable for the accuracy of the translation. The Licensee is solely responsible for the translation in this publication/reprint.

a 不明例を除く。
b 不明例は示していない。
c 基準はSteinbrocker O, et al.：J Am Med Assoc 140：659, 1949 参照
d 2011年以降にMTX8mg/週超を3ヵ月以上
e 調査開始前から3ヵ月以内
f 等価用量が不明な例は示していない。
g トファシチニブ投与開始時に受けた治療
h 経口コルチコイドの用量はプレドニゾロン等価用量を基に換算した。
bDMARDs（biological DMARDs）＝生物学的製剤、CDAI（clinical disease activity index）＝臨床疾患活動性指標、DAS（disease activity score）＝疾患活動性スコア、MTX（methotrexate）＝メトトレキサート、SDAI（simplified disease activity index）＝簡易疾患活動性指標

Kuwana, M. et al.：Mod Rheumatol road063, 2023
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

安全性

【有害事象・副作用】
観察期間6ヵ月で、6866例中2247例（32.73%）に有害事象が認められ、感染症および寄生虫症814例（11.86%）、臨床検査352例（5.13％）、胃腸障害308例（4.49％）等に分類された^※1,2。また、6866例中1716例（24.99％）に副作用が認められ、感染症および寄生虫症721例（10.50％）、臨床検査278例（4.05％）、胃腸障害209例（3.04％）等に分類された^※1,2。

【重篤な有害事象・副作用】
重篤な有害事象は506例（7.37%）に認められ、感染症および寄生虫症215例（3.13％）、傷害、中毒および処置合併症62例（0.90％）、呼吸器、胸郭および縦隔障害61例（0.89％）等に分類された^※1,2。また、重篤な副作用^※3は感染症および寄生虫症198例（2.88％）、呼吸器、胸郭および縦隔障害47例（0.68％）、良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む）24例（0.35％）等に分類された^※1,2。

【有害事象・副作用による中止】
有害事象による中止は611例に認められた^※2,4。

【有害事象・副作用による死亡】
死亡に至った有害事象は44例（0.64%）に認められ、そのうち28例は副作用による死亡であった。全体として、44例の患者に、61の死亡に至った事象が認められ、間質性肺疾患9例（0.13％）、ニューモシスチス・イロベチイ肺炎3例（0.04％）、肝転移、肺の悪性新生物、肺転移、くも膜下出血各2例（0.03％）等であった。

※1 MedDRA器官別大分類（SOC）による。
※2 事象名は開示されていない。
※3 全体の例数は開示されていない。
※4 副作用による中止の例数と事象名は開示されていない。

Kuwana, M. et al.：Mod Rheumatol road063, 2023
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

器官別大分類（SOC）ごとの有害事象および副作用発現状況^a

器官別大分類（SOC）ごとの有害事象および副作用の発現状況です。
主な有害事象は、感染症および寄生虫症（11.86%）、臨床検査（5.13％）、胃腸障害（4.49％）等に分類されました。また、主な副作用は、感染症および寄生虫症（10.50%）、臨床検査（4.05％）、胃腸障害（3.04％）等に分類されました。その他の有害事象および副作用の発現状況はご覧の通りです。

※嚢胞およびポリープを含む
a イベントを発症した患者の割合。同じイベントを複数回発症した患者は1回のみカウントした。

Kuwana, M. et al.：Mod Rheumatol road063, 2023
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

器官別大分類（SOC）ごとの重篤な有害事象および副作用発現状況^a

器官別大分類（SOC）ごとの重篤な有害事象および副作用の発現状況です。
主な重篤な有害事象は感染症および寄生虫症（3.13％）、傷害、中毒および処置合併症（0.90％）、呼吸器、胸郭および縦隔障害（0.89％）等に分類されました。主な重篤な副作用は、感染症および寄生虫症（2.88％）、呼吸器、胸郭および縦隔障害（0.68％）、良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む）（0.35%）等に分類されました。その他の重篤な有害事象および副作用の発現状況はご覧の通りです。

※嚢胞およびポリープを含む
a イベントを発症した患者の割合。同じイベントを複数回発症した患者は1回のみカウントした。

Kuwana, M. et al.：Mod Rheumatol road063, 2023
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

注目すべき有害事象および副作用^※

特に注目すべき有害事象・副作用とは、関節リウマチに関するゼルヤンツの承認審査の過程で、bDMARDsと同等の安全性プロファイルを評価するために重点調査事項として設定された調査項目で、重篤な感染症、好中球数減少および好中球減少症、リンパ球数減少およびリンパ球減少症、ヘモグロビン値減少および貧血、脂質増加および高脂血症、悪性腫瘍（リンパ腫を含む）、消化管穿孔、心血管系有害事象、肝機能障害、間質性肺炎です。
例数と割合はご覧の通りでした。

※関節リウマチに関するゼルヤンツの承認審査の過程で、bDMARDs（生物学的製剤）と同等の安全性プロファイルを評価するために重点調査事項として設定された調査項目

Kuwana, M. et al.：Mod Rheumatol road063, 2023
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

主な感染症の発現状況^a,b

有害事象および副作用として最も割合が高かった感染症の内訳はご覧の通りです。
主な感染症の内訳は、帯状疱疹249例（3.63%）、上咽頭炎112例（1.63%）、肺炎86例（1.25%）等であり、治療に関連して発症した主な感染症の内訳は帯状疱疹245例（3.57%）、上咽頭炎91例（1.33%）、肺炎78例（1.14%）等でした。

a ゼルヤンツの継続の有無に関係なく、投与期間および追跡期間に発生したイベントを含む。イベントを発症した患者の数と割合で、同じイベントを複数回発症した患者は1回のみカウントした。
b 感染症は全患者の0.29%以上に発症した。

Kuwana, M. et al.：Mod Rheumatol road063, 2023
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

主な重篤な感染症の発現状況^a,b

主な重篤な感染症の内訳は、肺炎64例（0.93%）、帯状疱疹41例（0.60%）、ニューモシスチス・イロベチイ肺炎19例（0.28%）等であり、治療に関連して発症した主な重篤な感染症の内訳は、肺炎60例（0.87%）、帯状疱疹40例（0.58%）、ニューモシスチス・イロベチイ肺炎19例（0.28%）等でした。

a ゼルヤンツの継続の有無に関係なく、投与期間および追跡期間に発生したイベントを含む。イベントを発症した患者の数と割合で、同じイベントを複数回発症した患者は1回のみカウントした。
b 重篤な感染症は患者の0.10%以上に発症した。

Kuwana, M. et al.：Mod Rheumatol road063, 2023
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

重篤な感染症の期間別累積IR

6ヵ月間観察時において、イベント数に基づいた累積IRは100人年あたり7.32だった。

Kuwana, M. et al.：Mod Rheumatol road063, 2023
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

帯状疱疹の発現状況と累積IR

帯状疱疹の発現状況はご覧の通りです。

249例（3.63%）に帯状疱疹が認められ、そのうち41例は重篤な帯状疱疹でした。重篤な播種性帯状疱疹が2例、重篤な耳帯状疱疹が2例、重篤な帯状疱疹性髄膜脳炎が1例に認められました。
帯状疱疹の100人年あたりの累積IRは、1ヵ月間観察時において7.05、3ヵ月間観察時において8.03、6ヵ月間観察時において8.02でした。

帯状疱疹の発現状況

有害事象の表記はMedDRA/J, version 21.1による。
※1例が2事象を併発した。

帯状疱疹の累積IR

6ヵ月間観察時において、イベント数に基づいた累積IRは100 人年あたり7.93だった。

Kuwana, M. et al.：Mod Rheumatol road063, 2023
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

悪性腫瘍の発現状況と累積IR

悪性腫瘍の発現状況はご覧の通りです。

悪性腫瘍は47例（0.68%）に認められ、肺癌（11例）、リンパ腫およびその他のリンパ増殖性障害（7例）、大腸癌/ 直腸癌（6例）等でした。1例は大腸癌と肺癌を併発しました。
悪性腫瘍の100人年あたりの累積IRは、1ヵ月間観察時において1.56、3ヵ月間観察時において1.56、6ヵ月間観察時において1.45でした。

悪性腫瘍の発現状況

悪性腫瘍の累積IR

Kuwana, M. et al.：Mod Rheumatol road063, 2023
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

重篤な感染症^aのリスク因子

欠測データがある患者の因子は「不明」に分類し、全患者6866名を対象に重篤な感染症のリスク因子を調べた結果、ご覧の項目がリスク因子として同定されました。
各項目のハザード比（HR）とp値はご覧の通りです。

安全性解析対象集団の全患者（6866例）を含むステップワイズ・ロジスティック回帰モデルを用いて多変量解析を行った。欠測データがある患者の因子は「不明」に分類した。重篤な感染症（212例）をこのモデルに含めた。BMI、Steinbrockerのclass 分類、関節リウマチ罹病期間、肺疾患の既往、感染症の併発、肝機能障害の併発、腎機能障害の併発、喫煙歴、MTX使用歴（調査開始前3ヵ月以内）、2011年以降に8mg/週超のMTXを3ヵ月以上使用、経口コルチコイド使用歴（調査開始前3ヵ月以内）、タクロリムス使用歴（調査開始前3ヵ月以内）、bDMARD使用歴（調査開始前3ヵ月以内）およびゼルヤンツの初回1日用量も解析したが、リスク因子とは同定されなかった。
a ゼルヤンツ投与期間＋最終投与から28日間において発症した重篤な感染症
bDMARDs（biological DMARDs）＝生物学的製剤、DAS（disease activity score）＝疾患活動性スコア、ESR（erythrocyte sedimentation rate）＝赤血球沈降速度、HR（hazard ratio）＝ハザード比、MTX（methotrexate）＝メトトレキサート

Kuwana, M. et al.：Mod Rheumatol road063, 2023
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

重篤な感染症^aのリスク因子（不明を除く）

欠測データがある患者を除いた5882例を対象に再び多変量解析を行い、重篤な感染症のリスク因子を同定した結果はご覧の通りです。
不明を含めた解析でリスク因子として同定された、体重、ベースラインの好中球数、ベースラインのリンパ球数、ベースラインのDAS28-4(ESR)は欠測データの割合が高かったため除外されました。
不明の有無にかかわらず、性別（男性）、年齢（65歳以上）、Steinbrockerのstage分類IV、感染症罹患歴あり、糖尿病の併発ありが重篤な感染症のリスク因子として同定されました。
調査開始3ヵ月以内の経口コルチコイド使用歴は、欠測データを除いて多変量解析を行った場合にのみ、リスク因子として同定されました。

欠測データがある患者を除いた5882例を対象に多変量解析を行った。重篤な感染症（185例）をこのモデルに含めた。体重、BMI、関節リウマチ罹病期間、喫煙歴、ベースラインの好中球数、ベースラインのリンパ球数、ベースラインのDAS28-4（ESR）は欠測データがあったため除外した。Steinbrockerのclass 分類、肺疾患の既往、感染症の併発、肝機能障害の併発、腎機能障害の併発、MTX使用歴（調査開始前3ヵ月以内）、2011年以降に8mg/ 週超のMTXを3ヵ月以上使用、タクロリムス使用歴（調査開始前3ヵ月以内）、bDMARD使用歴（調査開始前3ヵ月以内）およびゼルヤンツの初回1日用量も解析したが、リスク因子とは同定されなかった。
a ゼルヤンツ投与期間＋最終投与から28日間において発症した重篤な感染症
b 調査開始前3ヵ月以内
bDMARDs（biological DMARDs）＝生物学的製剤、DAS（disease activity score）＝疾患活動性スコア、ESR（erythrocyte sedimentation rate）＝赤血球沈降速度、HR（hazard ratio）＝ハザード比、MTX（methotrexate）＝メトトレキサート

Kuwana, M. et al.：Mod Rheumatol road063, 2023
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

SDAIの変化

本試験の安全性に関する情報は「安全性」参照

SDAIの変化はご覧の通りです。
SDAIで定義した寛解（≤3.3）に達した患者の割合はベースラインの2.4％から6ヵ月間観察時に24.8%、低疾患活動性（LDA）（>3.3-11）に達した患者の割合はベースラインの12.8%から6ヵ月間観察時に38.6%、中疾患活動性（MDA）（>11-26）に達した患者の割合はベースラインの47.9%から6ヵ月間観察時に27.4%、高疾患活動性（HDA）（>26）に達した患者の割合はベースラインの36.8%から6ヵ月間観察時に9.3%へと変化しました。

a 3ヵ月間および6ヵ月間観察時のデータが欠損している患者については、LOCF法を用い、ベースライン以外の前回値を繰り越した。
b ベースラインから変化したデータが得られた患者を基に算出した値。
安全性：観察期間6ヵ月で、6866例中2247例（32.73%）に有害事象が認められ、感染症および寄生虫症814例（11.86%）、臨床検査352例（5.13％）、胃腸障害308例（4.49％）等に分類された^※1,2。また、6866例中1716例（24.99％）に副作用が認められ、感染症および寄生虫症721例（10.50％）、臨床検査278例（4.05％）、胃腸障害209例（3.04％）等に分類された^※1,2。重篤な有害事象は506例（7.37%）に認められ、感染症および寄生虫症215例（3.13％）、傷害、中毒および処置合併症62例（0.90％）、呼吸器、胸郭および縦隔障害61例（0.89％）等に分類された^※1,2。また、重篤な副作用^※3は感染症および寄生虫症198例（2.88％）、呼吸器、胸郭および縦隔障害47例（0.68％）、良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む）24例（0.35％）等に分類された^{※1, 2}。有害事象による中止は611例に認められた^{※2, 4}。死亡に至った有害事象は44例（0.64%）に認められ、そのうち28例は副作用による死亡であった。全体として、44例の患者に、61の死亡に至った事象が認められ、間質性肺疾患9例（0.13％）、ニューモシスチス・イロベチイ肺炎3例（0.04％）、肝転移、肺の悪性新生物、肺転移、くも膜下出血各2例（0.03％）等であった。
※1 MedDRA器官別大分類（SOC）による。
※2 事象名は開示されていない。
※3 全体の例数は開示されていない。
※4 副作用による中止の例数と事象名は開示されていない。
HDA（high disease activity）＝高疾患活動性、LDA（low disease activity）＝低疾患活動性、MDA（moderate disease activity）＝中疾患活動性、SDAI（simplified disease activity index）＝簡易疾患活動性指標

Kuwana, M. et al.：Mod Rheumatol road063, 2023
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

CDAIの変化

本試験の安全性に関する情報は「安全性」参照

CDAIの変化はご覧の通りです。
CDAIで定義した寛解（≤2.8）に達した患者の割合はベースラインの2.6%から6ヵ月間観察時に22.9%、LDA（>2.8-10）に達した患者の割合はベースラインの13.5%から6ヵ月間観察時に39.8%、MDA（>10-22）に達した患者の割合はベースラインの42.9%から6ヵ月間観察時に26.3%、HDA（>22）に達した患者の割合はベースラインの41.0%から6ヵ月間観察時に11.0%へと変化しました。

a 3ヵ月間および6ヵ月間観察時のデータが欠損している患者については、LOCF法を用い、ベースライン以外の前回値を繰り越した。
b ベースラインから変化したデータが得られた患者を基に算出した値。
安全性：観察期間6ヵ月で、6866例中2247例（32.73%）に有害事象が認められ、感染症および寄生虫症814例（11.86%）、臨床検査352例（5.13％）、胃腸障害308例（4.49％）等に分類された^※1,2。また、6866例中1716例（24.99％）に副作用が認められ、感染症および寄生虫症721例（10.50％）、臨床検査278例（4.05％）、胃腸障害209例（3.04％）等に分類された^※1,2。重篤な有害事象は506例（7.37%）に認められ、感染症および寄生虫症215例（3.13％）、傷害、中毒および処置合併症62例（0.90％）、呼吸器、胸郭および縦隔障害61例（0.89％）等に分類された^※1,2。また、重篤な副作用^※3は感染症および寄生虫症198例（2.88％）、呼吸器、胸郭および縦隔障害47例（0.68％）、良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む）24例（0.35％）等に分類された^※1,2。有害事象による中止は611例に認められた^※2,4。死亡に至った有害事象は44例（0.64%）に認められ、そのうち28例は副作用による死亡であった。全体として、44例の患者に、61の死亡に至った事象が認められ、間質性肺疾患9例（0.13％）、ニューモシスチス・イロベチイ肺炎3例（0.04％）、肝転移、肺の悪性新生物、肺転移、くも膜下出血各2例（0.03％）等であった。
※1 MedDRA器官別大分類（SOC）による。
※2 事象名は開示されていない。
※3 全体の例数は開示されていない。
※4 副作用による中止の例数と事象名は開示されていない。
CDAI（clinical disease activity index）＝臨床疾患活動性指標、HDA（high disease activity）＝高疾患活動性、LDA（low disease activity）＝低疾患活動性、MDA（moderate disease activity）＝中疾患活動性

Kuwana, M. et al.：Mod Rheumatol road063, 2023
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

DAS28-4（ESR）の変化

本試験の安全性に関する情報は「安全性」参照

DAS28-4（ESR）の変化はご覧の通りです。
DAS28-4（ESR）で定義した寛解（<2.6）に達した患者の割合はベースラインの6.2%から6ヵ月間観察時に26.8%、LDA（≥2.6-<3.2）に達した患者の割合はベースラインの6.4%から6ヵ月間観察時に18.3%、MDA（≥3.2-5.1）に達した患者の割合はベースラインの45.6%から6ヵ月間観察時に41.7%、HDA（>5.1）に達した患者の割合はベースラインの41.8%から6ヵ月間観察時に13.2%へと変化しました。

a 3ヵ月間および6ヵ月間観察時のデータが欠損している患者については、LOCF法を用い、ベースライン以外の前回値を繰り越した。
b ベースラインから変化したデータが得られた患者を基に算出した値。
安全性：観察期間6ヵ月で、6866例中2247例（32.73%）に有害事象が認められ、感染症および寄生虫症814例（11.86%）、臨床検査352例（5.13％）、胃腸障害308例（4.49％）等に分類された^※1,2。また、6866例中1716例（24.99％）に副作用が認められ、感染症および寄生虫症721例（10.50％）、臨床検査278例（4.05％）、胃腸障害209例（3.04％）等に分類された※^1,2。重篤な有害事象は506例（7.37%）に認められ、感染症および寄生虫症215例（3.13％）、傷害、中毒および処置合併症62例（0.90％）、呼吸器、胸郭および縦隔障害61例（0.89％）等に分類された^※1,2。また、重篤な副作用^※3は感染症および寄生虫症198例（2.88％）、呼吸器、胸郭および縦隔障害47例（0.68％）、良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む）24例（0.35％）等に分類された^※1,2。有害事象による中止は611例に認められた^※2,4。死亡に至った有害事象は44例（0.64%）に認められ、そのうち28例は副作用による死亡であった。全体として、44例の患者に、61の死亡に至った事象が認められ、間質性肺疾患9例（0.13％）、ニューモシスチス・イロベチイ肺炎3例（0.04％）、肝転移、肺の悪性新生物、肺転移、くも膜下出血各2例（0.03％）等であった。
※1 MedDRA器官別大分類（SOC）による。
※2 事象名は開示されていない。
※3 全体の例数は開示されていない。
※4 副作用による中止の例数と事象名は開示されていない。
DAS（disease activity score）＝疾患活動性スコア、ESR（erythrocyte sedimentation rate）＝赤血球沈降速度、HDA（high disease activity）＝高疾患活動性、LDA（low disease activity）＝低疾患活動性、MDA（moderate disease activity）＝中疾患活動性

Kuwana, M. et al.：Mod Rheumatol road063, 2023
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

研究の限界（Limitations）

本試験には以下の限界がある。
・対照群との比較のためのエンドポイントは、1年間および3年間観察時に設定されているため、6ヵ月間観察時のゼルヤンツ投与群から得られたデータのみが解析されており、対照群のデータは解析対象となっていない。そのため、本試験のアウトカムがゼルヤンツ投与に関連しているかは決定できない。
・特定使用成績調査におけるデータ収集の性質により、本解析には一部に検証できない元データが含まれる。本調査の主目的が安全性の評価であるため、有効性の評価にX線検査が含まれていない。
・推定されるイベントに基づいた重篤な感染症の累積発現率（IR）の正確さに欠けている。なぜならこれは事後解析（post-hoc analysis）によって決定されたものであり、個々の患者における複数の重篤な感染症として記録されたデータが事前に規定されていなかったからである。
・重篤な感染症のリスク因子の解析において、複数のパラメータの欠測データの割合が高い。

Kuwana, M. et al.：Mod Rheumatol road063, 2023
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

国内で承認された内容以外の情報を含んでいます。
本邦で承認された用法・用量：通常、トファシチニブとして1回5mgを1日2回経口投与する。
注）併用薬のMTXは各地域の規制で定められた用法・用量によるもので、本邦での承認用法・用量とは異なる。
本邦におけるMTXの承認用量（関節リウマチ）：通常、1週間単位の投与量をメトトレキサートとして6mgとし、1週間単位の投与量を1回又は2～3回に分割して経口投与する。分割して投与する場合、初日から2日目にかけて12時間間隔で投与する。1回又は2回分割投与の場合は残りの6日間、3回分割投与の場合は残りの5日間は休薬する。これを1週間ごとに繰り返す。なお、患者の年齢、症状、忍容性及び本剤に対する反応等に応じて適宜増減するが、1週間単位の投与量として16mgを超えないようにする。

▶ 1部：長期投与試験1041試験

▶ 2部：国内の関節リウマチ患者におけるゼルヤンツの安全性と有効性：市販後調査の中間解析（6ヵ月間観察時）

腎機能障害を含むRA患者の現状とゼルヤンツの適正使用について

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ゼルヤンツの臨床試験-⽇本のリアルワールドエビデンス

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ORAL Surveillance試験（A3921133試験）とCORRONA Registry
～海外市販後安全性臨床試験と米国のReal World Evidence～

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2023年10月作成 XEL39N019A

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