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お知らせエリア

ORAL Surveillance試験(A3921133試験)/ STAR-RA試験

~海外市販後安全性臨床試験と米国のReal World Evidence~

「警告・禁忌を含む注意事項等情報」等については、製品情報(電子添文等)をご参照ください。

添付文書改訂時の評価資料であり、一部承認外の成績が含まれています。

RCT は、評価のバイアスを避け、客観的に治療効果を評価した エビデンスを提供します。
RWE は、合併症または治療歴、薬剤の治療状況、広範な医療環境など多様な背景をもつ患者集団が対象となり、RCT を補完 できるデータです。
RCTとRWEの両側面を持ったゼルヤンツのデータが、先生の 処方の一助にしていただけたら幸いです。

第1部  ORAL Surveillance 試験(A3921133 試験):海外市販後安全性臨床試験RA治療薬の有効性と安全性は、臨床試験/実臨床において検討されています。1、2

1. Choy, E. H.:Rheumatology(Oxford)58(6):953, 2019
2. Danese, S. et al.:Gut 68(10):1893, 2019
3. Katkade, V. B. et al.:J Multidiscip Healthc 11:295, 2018
4. Garrison, L. P. Jr. et al.:Value Health. 10(5):326, 2007

本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

 第Ⅲb/Ⅳ相試験(MTX-IR、MTX併用/海外データ)

ORAL Surveillance試験(A3921133試験):海外市販後安全性臨床試験背景情報および欧州医薬品庁(EMA)医薬安全性監視リスク評価委員会(PRAC)の勧告について

ORAL Surveillance試験(A3921133試験)は、関節リウマチ(RA)患者を対象としたゼルヤンツ(トファシチニブ)とTNF阻害剤を比較した海外市販後安全性臨床試験です1

  • 2014年3月に試験が開始され、2020年7月に完了しました2
  • 主要評価項目は、主要な心血管系事象(MACE)と悪性腫瘍(非黒色腫皮膚癌[NMSC]を除く)でした3
  • 患者はスクリーニング時に50歳以上で少なくとも1つ以上の心血管系(CV)リスク因子を有することが条件でした3

欧州医薬品庁(EMA)は2021年7月5日に医薬安全性監視リスク評価委員会(PRAC)の勧告を発表し、トファシチニブは65 歳以上の患者、喫煙または喫煙歴のある患者、それ(65歳以上、喫煙または喫煙歴)以外のCVリスク因子を有する患者および悪性腫瘍のリスク因子を有する患者に対し、トファシチニブは適切な代替治療がない場合にのみ使用すべきであると勧告しました。その後、ヒト用医薬品委員会(CHMP)は PRAC の勧告を支持しました。
ORAL Surveillance試験は主要評価項目に関連するシグナル手順に則して添付文書を更新しました。
ファイザー社は2021年8月20日にPRAC勧告に沿った改訂版の製品概要(SmPC)を実施し、最終報告書の提出に伴う更新を2021年10月20日に行いました。
ファイザー社はORALSurveillance試験の全結果の継続的なレビューに基づき、各国におけるトファシチニブの添付文書の更新を、EMAおよびその他の規制官庁と協力し進めています。 現時点においてファイザー社はトファシチニブの添付文書に対するすべての更新内容について推測することはできません。
本邦においても2021年10月12日発出の厚生労働省医薬・生活衛生局医薬安全対策課長通知に基づき、本剤の添付文書を改訂しました(改訂内容は添付文書、お知らせ文書を参照)。2021年6月11日のPRACの勧告に関して、RAの申請時臨床試験、A3921133試験および国内でRA患者を対象に実施した全例調査(データカット:2020年11月5日)の比較検討結果を踏まえ、本剤の安全性プロファイルについて検討し、今後の安全確保措置に関して、現時点でのファイザージャパンの見解をまとめたものについては「ゼルヤンツ適正使用のお願い」をご確認ください。

CV(cardiovascular)=心血管系、CHMP(Committee for Medicinal Products for Human Use)=ヒト用医薬品委員会、EMA(European Medicines Agency)=欧州医薬品庁、
MACE(major adverse cardiovascular events)=主要な心血管系有害事象、NMSC(non-melanoma skin cancer)=非黒色腫皮膚癌、 ORAL(Oral Rheumatoid Arthritis Trial)=ORAL試験、
PRAC(Pharmacovigilance Risk Assessment Committee)=医薬品安全性監視リスク評価委員会、RA(rheumatoid arthritis)=関節リウマチ、TNF(tumor necrosis factor)=腫瘍壊死因子

1. ファイザープレスリリース https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-shares-co-primary-endpoint-results-post-marketing. 2023/5/1 参照
2. ClinicalTrials.gov.NCT 02092467 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02092467 2023/5/1 参照
3.ゼルヤンツ錠5mg 電子添文 2022年12月改訂(第5版)

本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

ORAL Surveillance試験(A3921133試験)は、関節リウマチ(RA)患者を対象としたゼルヤンツ(トファシチニブ)とTNF阻害剤を比較した海外市販後安全性臨床試験です1

  • 2014年3月に試験が開始され、2020年7月に完了しました2
  • 主要評価項目は、主要な心血管系事象(MACE)と悪性腫瘍(非黒色腫皮膚癌[NMSC]を除く)でした3
  • 患者はスクリーニング時に50歳以上で少なくとも1つ以上の心血管系(CV)リスク因子を有することが条件でした3

欧州医薬品庁(EMA)は2021年7月5日に医薬安全性監視リスク評価委員会(PRAC)の勧告を発表し、トファシチニブは65 歳以上の患者、喫煙または喫煙歴のある患者、それ(65歳以上、喫煙または喫煙歴)以外のCVリスク因子を有する患者および悪性腫瘍のリスク因子を有する患者に対し、トファシチニブは適切な代替治療がない場合にのみ使用すべきであると勧告しました。その後、ヒト用医薬品委員会(CHMP)は PRAC の勧告を支持しました。
ORAL Surveillance試験は主要評価項目に関連するシグナル手順に則して添付文書を更新しました。
ファイザー社は2021年8月20日にPRAC勧告に沿った改訂版の製品概要(SmPC)を実施し、最終報告書の提出に伴う更新を2021年10月20日に行いました。
ファイザー社はORALSurveillance試験の全結果の継続的なレビューに基づき、各国におけるトファシチニブの添付文書の更新を、EMAおよびその他の規制官庁と協力し進めています。 現時点においてファイザー社はトファシチニブの添付文書に対するすべての更新内容について推測することはできません。
本邦においても2021年10月12日発出の厚生労働省医薬・生活衛生局医薬安全対策課長通知に基づき、本剤の添付文書を改訂しました(改訂内容は添付文書、お知らせ文書を参照)。2021年6月11日のPRACの勧告に関して、RAの申請時臨床試験、A3921133試験および国内でRA患者を対象に実施した全例調査(データカット:2020年11月5日)の比較検討結果を踏まえ、本剤の安全性プロファイルについて検討し、今後の安全確保措置に関して、現時点でのファイザージャパンの見解をまとめたものについては「ゼルヤンツ適正使用のお願い」をご確認ください。

CV(cardiovascular)=心血管系、CHMP(Committee for Medicinal Products for Human Use)=ヒト用医薬品委員会、EMA(European Medicines Agency)=欧州医薬品庁、
MACE(major adverse cardiovascular events)=主要な心血管系有害事象、NMSC(non-melanoma skin cancer)=非黒色腫皮膚癌、 ORAL(Oral Rheumatoid Arthritis Trial)=ORAL試験、
PRAC(Pharmacovigilance Risk Assessment Committee)=医薬品安全性監視リスク評価委員会、RA(rheumatoid arthritis)=関節リウマチ、TNF(tumor necrosis factor)=腫瘍壊死因子

1. ファイザープレスリリース https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-shares-co-primary-endpoint-results-post-marketing. 2023/5/1 参照
2. ClinicalTrials.gov.NCT 02092467 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02092467 2023/5/1 参照
3.ゼルヤンツ錠5mg 電子添文 2022年12月改訂(第5版)

本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

ORAL Surveillance試験(A3921133試験)は、関節リウマチ(RA)患者を対象としたゼルヤンツ(トファシチニブ)とTNF阻害剤を比較した海外市販後安全性臨床試験です1

・2014年3月に試験が開始され、2020年7月に完了しました2
・主要評価項目は、主要な心血管系事象(MACE)と悪性腫瘍(非黒色腫皮膚癌[NMSC]を除く)でした3
・患者はスクリーニング時に50歳以上で少なくとも1つ以上の心血管系(CV)リスク因子を有することが条件でした3

欧州医薬品庁(EMA)は2021年7月5日に医薬安全性監視リスク評価委員会(PRAC)の勧告を発表し、トファシチニブは65 歳以上の患者、喫煙または喫煙歴のある患者、それ(65歳以上、喫煙または喫煙歴)以外のCVリスク因子を有する患者および悪性腫瘍のリスク因子を有する患者に対し、トファシチニブは適切な代替治療がない場合にのみ使用すべきであると勧告しました。その後、ヒト用医薬品委員会(CHMP)は PRAC の勧告を支持しました。
ORAL Surveillance試験は主要評価項目に関連するシグナル手順に則して添付文書を更新しました。
ファイザー社は2021年8月20日にPRAC勧告に沿った改訂版の製品概要(SmPC)を実施し、最終報告書の提出に伴う更新を2021年10月20日に行いました。
ファイザー社はORALSurveillance試験の全結果の継続的なレビューに基づき、各国におけるトファシチニブの添付文書の更新を、EMAおよびその他の規制官庁と協力し進めています。 現時点においてファイザー社はトファシチニブの添付文書に対するすべての更新内容について推測することはできません。
本邦においても2021年10月12日発出の厚生労働省医薬・生活衛生局医薬安全対策課長通知に基づき、本剤の添付文書を改訂しました(改訂内容は添付文書、お知らせ文書を参照)。2021年6月11日のPRACの勧告に関して、RAの申請時臨床試験、A3921133試験および国内でRA患者を対象に実施した全例調査(データカット:2020年11月5日)の比較検討結果を踏まえ、本剤の安全性プロファイルについて検討し、今後の安全確保措置に関して、現時点でのファイザージャパンの見解をまとめたものについては「ゼルヤンツ適正使用のお願い」をご確認ください。

CV(cardiovascular)=心血管系、CHMP(Committee for Medicinal Products for Human Use)=ヒト用医薬品委員会、EMA(European Medicines Agency)=欧州医薬品庁、
MACE(major adverse cardiovascular events)=主要な心血管系有害事象、NMSC(non-melanoma skin cancer)=非黒色腫皮膚癌、 ORAL(Oral Rheumatoid Arthritis Trial)=ORAL試験、
PRAC(Pharmacovigilance Risk Assessment Committee)=医薬品安全性監視リスク評価委員会、RA(rheumatoid arthritis)=関節リウマチ、TNF(tumor necrosis factor)=腫瘍壊死因子

1. ファイザープレスリリース https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-shares-co-primary-endpoint-results-post-marketing. 2023/5/1 参照
2. ClinicalTrials.gov.NCT 02092467 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02092467 2023/5/1 参照
3.ゼルヤンツ錠5mg 電子添文 2022年12月改訂(第5版)

本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

試験の概要

多施設共同、非盲検、無作為化、非劣性、承認後、安全性、並行群間比較試験

目的
心血管系(CV)事象のリスク因子(喫煙、高血圧、糖尿病、冠動脈疾患の既往等)を1つ以上有する50歳以上の関節リウマチ(RA)患者を対象に、トファシチニブ(5mg1日2回または10mg1日2回)およびTNF阻害剤の投与後の安全性を比較検討する。

対象
CVリスク因子を1つ以上有する50歳以上のMTXで効果不十分な活動性RA患者4,362例

方法
トファシチニブ5mg1日2回群(1,455例)またはトファシチニブ10mg1日2回群(1,456例)、TNF阻害剤(アダリムマブまたはエタネルセプト)群(1,451例)の3群に1:1:1の割合で無作為に割り付け、治療期間は推定5年とした。

主要評価項目
主要な心血管系有害事象†(MACE)および悪性腫瘍(非黒色腫皮膚癌[NMSC]を除く)の発現率

副次評価項目
(安全性)すべての有害事象、重篤な有害事象、特に注目すべき有害事象(重篤な感染症、判定された日和見感染症[帯状疱疹および結核を含む]、すべての帯状疱疹[重篤および非重篤]、判定された肝障害、判定されたNMSC、判定された深部静脈血栓症、判定された肺塞栓症、判定された静脈血栓塞栓症、判定された総死亡)、すべての動脈血栓塞栓症、MACE以外の判定された心血管イベント、投与中止または投与中断となった有害事象の発現率 等
(有効性)SDAIスコアのベースラインからの変化、SDAIスコアにおける低疾患活動性達成率、SDAIスコアにおける寛解達成率、HAQ-DIスコアのベースラインからの変化 等

解析計画
治療を共変量とした2つのCox比例ハザードモデル(トファシチニブ併合群[トファシチニブ5mg1日2回群およびトファシチニブ10mg1日2回群]をTNF阻害剤群と比較および治療群間の対比較)に基づき、TNF阻害剤に対する各トファシチニブのハザード比(HR)および両側95%信頼区間(CI)を推定した。非劣性基準は、TNF阻害剤群に対するトファシチニブ併合群のHRの両側95%CIの上限を1.8未満とした。粗発現率は100人年当たりの初回イベント発現患者数とし両側95%CIを付した。試験実施計画書に従い多重性の調整は適用されなかった。主要評価項目におけるP値は多重性の調整を行わず事後に算出した。害必要数はトファシチニブの投与ごとに事後に算出した。安全性評価項目は、少なくとも1回の治験薬を投与されたすべての患者を含む安全性解析対象集団として解析した。安全性解析に基づき主要評価項目および副次評価項目についてサブグループ解析をした(年齢別および地域別 等)。
有害事象名はMedDRA(Medical Dictionary for Regulatory Activities)version 23.1の器官別大分類および基本語に従った。
副次評価項目の有効性についてはベースライン時および来院時に評価した。

治験実施計画書の変更
安全性監視委員会(DSMB)は2019年2月にトファシチニブ10mg1日2回で治療した被験者において肺塞栓症の発現率および総死亡率の増加を確認した。その結果、治験実施計画書は修正され、トファシチニブ10mgを1日2回投与した被験者のうち投与を継続する場合は、トファシチニブ5mg1日2回投与に切り替えられた。

 † :MACE(主要な心血管系有害事象)には、心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中が含まれる。
‡ :トファシチニブ10mg1日2回投与群の被験者で試験薬の投与継続を選択した被験者は、トファシチニブ5mg1日2回投与に切り替えられた。
 § :米国、プエルトリコ、カナダでは、TNF阻害剤に無作為化された被験者にアダリムマブ40mgを2週間に1回投与した。その他の国では、TNF阻害剤に無作為化された被験者にエタネルセプト 50mg を1週間に1回投与した。

CI(confidence interval)=信頼区間、CV(cardiovascular)= 心血管系、DSMB(Data and Safety Monitoring Board)= データ安全性モニタリング委員会、HAQ-DI (health assessment questionnaire-disability index)=機能障害指数、IR(inadequate response)= 効果不十分、MACE(major adverse cardiovascular events)=主要な心血管系有害事象、MedDRA(Medical Dictionary for Regulatory Activities)=国際医薬用語集、MTX(methotrexate)=メトトレキサート、NMSC(non-melanoma skin cancer)=非黒色腫皮膚癌、ORAL(Oral Rheumatoid Arthritis Trial)=ORAL試験、SDAI (simplified disease activity index)=疾患活動性指標、TNF(tumor necrosis factor)=腫瘍壊死因子

Ytterberg, S. R. et al.:N Engl J Med 386(4):316, 2022より作図

本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

ベースライン時の患者背景/特性

 † :2019 年 2 月の試験デザインの変更によりトファシチニブ5mg1日2回投与に切り替えられた被験者を含む。
‡ :患者の7%以上で発生する選択された併存疾患。

BMI (body mass index)= 体格指数、CRP(C-reactive protein)=C 反応性蛋白、HAQ-DI (health assessment questionnaire-disability index)=機能障害指数、ORAL(Oral Rheumatoid Arthritis Trial)=ORAL試験、SD(standard deviation)=標準偏差、SDAI (simplified disease activity index)=疾患活動性指標、TNF(tumor necrosis factor)=腫瘍壊死因子

Ytterberg, S. R. et al.:N Engl J Med 386(4):316, 2022より作図
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

ORAL Surveillance試験(A3921133試験):主要な心血管系有害事象(MACE)判定されたMACE(主要評価項目)

主要評価項目である判定されたMACEの発現率は、TNF阻害剤群2.5%(37/1,451例)に対しトファシチニブ併合群3.4%(98/2,911例)でした[HR 1.33(95% CI:0.91-1.94)](追跡期間中央値4.0年)。
TNF阻害剤に対するトファシチニブ併合群はHRの両側95% CI上限が1.8を超えたため非劣性は満たされませんでした(95% CI上限:1.94 > 非劣性基準:1.8)。
観察期間は治療開始から最終投与の60日後までとしました。
トファシチニブ10mg1日2回投与群は、2019年2月の試験デザイン変更により5mg1日2回投与に切り替えられた被験者が含まれます。

安全性解析対象集団。観察期間は治療開始から最終投与の60日後までとした。
トファシチニブ10mg1日2回投与に割り付けられ5mg1日2回投与に減量された症例は、トファシチニブ10mg1日2回群に集計した。
害必要数は、MACEを1件追加するのに必要なTNF阻害剤と比較したトファシチニブの曝露人・年数であり、事後に算出した。5年間の害必要数は、その期間トファシチニブで治療した場合、MACEが1件追加するのに必要な患者数であり、事後に算出した。
治療間に差がない帰無仮説の検定におけるP値は、仮説生成と記述目的のみとし、事後に算出した。
P値は、TNF阻害剤群と比較してトファシチニブ併合群0.14、トファシチニブ5mg1日2回群0.33、トファシチニブ10mg1日2回群0.10、トファシチニブ5mg1日2回群と比較してトファシチニブ10mg1日2回群0.48であった。

コックス比例ハザードモデルに基づく。
CI(confidence interval)= 信頼区間、HR(hazard ratio)=ハザード比、IR(incidence rate)=発現率、MACE(major adverse cardiovascular events)= 主要な心血管系有害事象、NNH(number needed to harm)=害必要数、ORAL(Oral Rheumatoid Arthritis Trial)=ORAL 試験、TNF(tumor necrosis factor)=腫瘍壊死因子

Ytterberg, S. R. et al.:N Engl J Med 386(4):316, 2022

本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

ORAL Surveillance試験(A3921133試験):悪性腫瘍(非黒色腫皮膚癌[NMSC]を除く)判定された悪性腫瘍(NMSCを除く)(主要評価項目)

主要評価項目である判定された悪性腫瘍(NMSCを除く)の発現率は、TNF阻害剤群2.9%(42/1,451例)に対しトファシチニブ併合群4.2%(122/2,911例)でした[HR 1.48(95% CI:1.04-2.09)](追跡期間中央値4.0年)。
TNF阻害剤に対するトファシチニブ併合群はHRの両側95% CI上限が1.8を超えたため非劣性は満たされませんでした(95% CI上限:2.09 > 非劣性基準:1.8)。
観察期間は投与の有無にかかわらず、すべての追跡期間を含んでいます。
トファシチニブ10mg1日2回投与群は、2019年2月の試験デザイン変更により5mg1日2回投与に切り替えられた被験者が含まれます。

安全性解析対象集団。 観察期間は投与の有無にかかわらず、すべての追跡期間が含まれる。
トファシチニブ10mg1日2回投与に割り付けられ5mg1日2回投与に減量された症例は、トファシチニブ10mg1日2回群に集計した。
害必要数は、がんを1件追加するのに必要なTNF阻害剤と比較したトファシチニブの曝露人・年数であり、事後に算出した。5年間の害必要数は、その期間トファシチニブで治療した場合、がんが1件追加するのに必要な患者数であり、事後に算出した。
治療間に差がない帰無仮説の検定における P値は、仮説生成と記述目的のみとし、事後に算出した。
P値は、TNF阻害剤群と比較してトファシチニブ併合群0.03、トファシチニブ5mg1日2回群0.05、トファシチニブ10mg1日2回群0.05、トファシチニブ5mg1日2回群と比較してトファシチニブ10mg1日2回群0.99であった。

コックス比例ハザードモデルに基づく。
CI(confidence interval)=信頼区間、HR(hazard ratio)=ハザード比、IR(incidence rate)=発現率、NMSC(non-melanoma skin cancer)=非黒色腫皮膚癌、NNH(number needed to harm)=害必要数、ORAL(Oral Rheumatoid Arthritis Trial)=ORAL試験、TNF(tumor necrosis factor)=腫瘍壊死因子

Ytterberg, S. R. et al.:N Engl J Med 386(4):316, 2022

本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

判定された悪性腫瘍(NMSCを除く)(主要評価項目)

コックス比例ハザードモデルに基づく。
安全性解析対象集団。観察期間は治療開始から最終投与の60日後までとした。
 *:トファシチニブ10mg1日2回投与に割り付けられ5mg1日2回投与に減量された症例は、トファシチニブ10mg1日2回群に集計した。

PY(patient-years)=人・年、C(I confidence interval)=信頼区間、HR(hazard ratio)=ハザード比、IR(incidence rate)=発現率、n(number of patients with a first event within the risk period)=観察期間中に最初のイベントが発生した患者数、N(number of patients in each treatment group in the safety population)=安全性 解析集団における各治療群の患者数、MACE(major adverse cardiovascular events)=主要な心血管系有害事象、ORAL(Oral Rheumatoid Arthritis Trial)=ORAL試験、TNF(tumor necrosis factor)=腫瘍壊死因子

Ytterberg, S. R. et al.:N Engl J Med 386(4):316, 2022

判定されたMACEにおける年齢別の主要評価項目のサブグループ解析の発現率は、65歳以上では、TNF阻害剤群0.91(95% CI:0.50-1.52)に対しトファシチニブ併合群1.63(95% CI:1.20-2.18)でした[HR 1.79(95% CI:0.99-3.26)]。65歳未満では、TNF阻害剤群0.66(95% CI:0.42-0.99)に対しトファシチニブ併合群0.72(95% CI:0.54-0.94)でした[HR 1.10(95% CI:0.67-1.79)]。
観察期間は治療開始から最終投与の60日後までとしました。
トファシチニブ 10mg1日2回投与群は、2019年2月の試験デザイン変更により5mg1日2回投与に切り替えられた被験者が含まれます。

ORAL Surveillance試験(A3921133試験):主要な心血管系有害事象(MACE)判定されたMACE:年齢別(主要評価項目のサブグループ解析)

判定されたMACEにおける年齢別の主要評価項目のサブグループ解析の発現率は、65歳以上では、TNF阻害剤群0.91(95% CI:0.50-1.52)に対しトファシチニブ併合群1.63(95% CI:1.20-2.18)でした[HR 1.79(95% CI:0.99-3.26)]。65歳未満では、TNF阻害剤群0.66(95% CI:0.42-0.99)に対しトファシチニブ併合群0.72(95% CI:0.54-0.94)でした[HR 1.10(95% CI:0.67-1.79)]。
観察期間は治療開始から最終投与の60日後までとしました。
トファシチニブ10mg1日2回投与群は、2019年2月の試験デザイン変更により5mg1日2回投与に切り替えられた被験者が含まれます。

安全性解析対象集団。観察期間は治療開始から最終投与の60日後までとした。 
*:トファシチニブ10mg1日2回投与に割り付けられ5mg1日2回投与に減量された症例は、トファシチニブ10mg1日2回群に集計した。
コックス比例ハザードモデルに基づく。

PY(patient-years)=人・年、CI(confidence interval)=信頼区間、HR(hazard ratio)=ハザード比、IR(incidence rate)=発現率、n(number of patients with a first event within the risk period)=観察期間中に最初のイベントが発生した患者数、N(number of patients in each treatment group in the safety population)=安全性 解析集団における各治療群の患者数、MACE(major adverse cardiovascular events)=主要な心血管系有害事象、ORAL(Oral Rheumatoid Arthritis Trial)=ORAL試験、TNF(tumor necrosis factor)=腫瘍壊死因子

Ytterberg, S. R. et al.:N Engl J Med 386(4):316, 2022

本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

判定されたMACE:地域別(主要評価項目のサブグループ解析)

判定されたMACEにおける地域別の主要評価項目のサブグループ解析の発現率は、北米では、TNF阻害剤群0.92(95% CI:0.49-1.57)に対しトファシチニブ併合群1.27(95% CI:0.88-1.77)でした[HR 1.38(95% CI:0.73-2.62)]。北米以外の国では、TNF阻害剤群0.66(95% CI:0.42-0.98)に対しトファシチニブ併合群0.87(95% CI:0.67-1.11)でした[HR 1.32(95% CI:0.82-2.11)]。
観察期間は治療開始から最終投与の60日後までとしました。
トファシチニブ10mg1日2回投与群は、2019年2月の試験デザイン変更により5mg1日2回投与に切り替えられた被験者が含まれます。

安全性解析対象集団。 観察期間は治療開始から最終投与の60日後までとした。
​​​​​​​*:トファシチニブ10mg1日2回投与に割り付けられ5mg1日2回投与に減量された症例は、トファシチニブ10mg1日2回群に集計した。 
 † :米国、カナダ、プエルトリコを含む。 
‡ :北米(米国、カナダ、プエルトリコ)で TNF 阻害剤群に割り付けられた被験者はアダリムマブを投与した。
 § :北米以外の国で TNF阻害剤群に割り付けられた被験者はエタネルセプトを投与した。

コックス比例ハザードモデルに基づく。
PY(patient-years)=人・年、CI(confidence interval)=信頼区間、HR(hazard ratio)=ハザード比、IR(incidence rate)=発現率、n(number of patients with a first event within the risk period)=観察期間中に最初のイベントが発生した患者数、N(number of patients in each treatment group in the safety population)=安全性 解析集団における各治療群の患者数、MACE(major adverse cardiovascular events)=主要な心血管系有害事象、ORAL(Oral Rheumatoid Arthritis Trial)=ORAL試験、TNF(tumor necrosis factor)=腫瘍壊死因子

Ytterberg, S. R. et al.:N Engl J Med 386(4):316, 2022

本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

判定されたMACE:心筋梗塞の発現率1 (主要評価項目のサブグループ解析)

判定されたMACEにおける心筋梗塞の主要評価項目のサブグループ解析の発現率は、TNF阻害剤に対しトファシチニブによる治療を受けた患者において、非致死性の心筋梗塞の増加が観察されました。(XEL51L015A ゼルヤンツ EMA DHPCレター(参照和訳)の記載より)観察期間は治療開始から最終投与の60日後までとしました。
発現予測因子は変数減少法(後退的選択法)の多変量Cox比例ハザードモデルを用いました(年齢65歳以上、男性、喫煙または喫煙歴、糖尿病の既往、冠動脈疾患の既往[心筋梗塞、冠動脈疾患、安定狭心症、冠動脈の治療を含む])。
トファシチニブ10mg1日2回投与群は、2019年2月の試験デザイン変更により5mg1日2回投与に切り替えられた被験者が含まれます。

  • 判定されたMACEにおいて、トファシチニブ併合群とTNF阻害剤群における主要比較は、事前に規定した非劣性基準を満たさなかった。2†
  • トファシチニブで高頻度に報告された MACE は心筋梗塞であった。2
  • 観察期間は治療開始から最終投与の 60 日後までとした。1
  • 心筋梗塞(致死性および非致死性)の発現予測因子は、変数減少法(後退的選択法)の多変量 Cox比例ハザードモデルを用いて特定した(年齢 65 歳以上、男性、喫煙または喫煙歴、糖尿病の既往、冠動脈疾患の既往[心筋梗塞、冠動脈性心疾患、安定狭心症、冠動脈の治療を含む])。1

既存治療で効果不十分な関節リウマチに対するトファシチニブの承認用量は 5mg1日2回である。3
コックス比例ハザードモデルに基づく。
 † :TNF阻害剤群に対するトファシチニブ併合群(トファシチニブ5mg1日2回群およびトファシチニブ10mg1日2回群)の主要比較の結果、ハザード比の95% CI上限が1.8を超えた(1.94>1.8)ため、あらかじめ設定した非劣性基準を満たさなかった。

CI(confidence interval)= 信頼区間、HR(hazard ratio)=ハザード比、In(f infinity)=無限大、IR(incidence rate)=発現率、MACE(major adverse cardiovascular events)= 主要な心血管系有害事象、ORAL(Oral Rheumatoid Arthritis Trial)=ORAL 試験、TNF(tumor necrosis factor)=腫瘍壊死因子

1. EMA DHPC https://www.ema.europa.eu/en/documents/dhpc/direct-healthcare-professional-communication-dhpc-xeljanz-tofacitinib-increased-risk-major-adverse_en.pdf. 2023/5/1 参照
2. EMA DHPC https://www.ema.europa.eu/en/documents/dhpc/ direct-healthcare-professional-communication-dhpc-xeljanz-tofacitinib-initial-clinical-trial-results_en.pdf. 2023/5/1 参照
3. ゼルヤンツ錠5mg 電子添文 2022年12月改訂(第5版)

本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

ORAL Surveillance試験(A3921133試験):悪性腫瘍(非黒色腫皮膚癌[NMSC]を除く)判定された悪性腫瘍(NMSCを除く):年齢別(主要評価項目のサブグループ解析)

判定された悪性腫瘍(NMSCを除く)における年齢別の主要評価項目のサブグループ解析の発現率は、65歳以上では、TNF阻害剤群1.05(95% CI:0.62-1.67)に対しトファシチニブ併合群1.79(95% CI:1.35-2.33)でした[HR 1.70(95% CI:1.00-2.90)]。65歳未満では、TNF阻害剤群0.64(95% CI:0.41-0.95)に対しトファシチニブ併合群0.87(95% CI:0.67-1.10)でした[HR 1.36(95% CI:0.85-2.17)]。
観察期間は投与の有無にかかわらず、すべての追跡期間を含んでいます。
トファシチニブ10mg1日2回投与群は、2019年2月の試験デザイン変更により5mg1日2回投与に切り替えられた被験者が含まれます。

安全性解析対象集団。観察期間は投与の有無にかかわらず、すべての追跡期間が含まれる。
​​​​​​​*:トファシチニブ10mg1日2回投与に割り付けられ5mg1日2回投与に減量された症例は、トファシチニブ10mg1日2回群に集計した。

コックス比例ハザードモデルに基づく。
PY(patient-years)=人・年、CI(confidence interval)=信頼区間、HR(hazard ratio)=ハザード比、IR(incidence rate)=発現率、n(number of patients with a first event within the risk period)=観察期間中に最初のイベントが発生した患者数、N(number of patients in each treatment group in the safety population)=安全性 解析集団における各治療群の患者数、NMSC(non-melanoma skin cancer)=非黒色腫皮膚癌、ORAL(Oral Rheumatoid Arthritis Trial)=ORAL試験、TNF(tumor necrosis factor)=腫瘍壊死因子

Ytterberg, S. R. et al.:N Engl J Med 386(4):316, 2022

本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

判定された悪性腫瘍(NMSCを除く):地域別(主要評価項目のサブグループ解析)

判定された悪性腫瘍(NMSCを除く)における地域別の主要評価項目のサブグループ解析の発現率は、北米では、TNF阻害剤群0.99(95% CI:0.57-1.62)に対しトファシチニブ併合群1.91(95% CI:1.44-2.48)でした[HR 1.92(95% CI:1.10-3.34)]。北米以外の国では、TNF阻害剤群0.67(95% CI:0.44-0.98)に対しトファシチニブ併合群0.84(95% CI:0.65-1.07)でした[HR 1.25(95% CI:0.79-1.97)]。
観察期間は投与の有無にかかわらず、すべての追跡期間を含んでいます。
トファシチニブ10mg1日2回投与群は、2019年2月の試験デザイン変更により5mg1日2回投与に切り替えられた被験者が含まれます。

安全性解析対象集団。観察期間は投与の有無にかかわらず、すべての追跡期間が含まれる。
*:トファシチニブ10mg1日2回投与に割り付けられ5mg1日2回投与に減量された症例は、トファシチニブ10mg1日2回群に集計した。
 † :米国、カナダ、プエルトリコを含む。
‡ :北米(米国、カナダ、プエルトリコ)で TNF阻害剤群に割り付けられた被験者はアダリムマブを投与した。
 § :北米以外の国で TNF阻害剤群に割り付けられた被験者はエタネルセプトを投与した。

コックス比例ハザードモデルに基づく。
PY(patient-years)=人・年、CI(confidence interval)=信頼区間、HR(hazard ratio)=ハザード比、IR(incidence rate)=発現率、n(number of patients with a first event within the risk period)=観察期間中に最初のイベントが発生した患者数、N(number of patients in each treatment group in the safety population)=安全性 解析集団における各治療群の患者数、NMSC(non-melanoma skin cancer)=非黒色腫皮膚癌、ORAL(Oral Rheumatoid Arthritis Trial)=ORAL試験、TNF(tumor necrosis factor)=腫瘍壊死因子

Ytterberg, S. R. et al.:N Engl J Med 386(4):316, 2022

本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

判定された悪性腫瘍(NMSCを除く):肺癌およびリンパ腫の発現率1(副次評価項目)

判定された悪性腫瘍(NMSCを除く)における肺癌およびリンパ腫の副次評価項目の発現率は、TNF阻害剤に対しトファシチニブによる治療を受けた患者において、肺癌とリンパ腫の増加が観察されました。(XEL51L015A ゼルヤンツ EMA DHPCレター(参照和訳)の記載より)観察期間は投与の有無にかかわらず、すべての追跡期間を含んでいます。
発現予測因子は変数減少法(後退的選択法)の多変量Cox比例ハザードモデルを用いて特定しました(年齢65歳以上、喫煙または喫煙歴)。
トファシチニブ10mg1日2回投与群は、2019年2月の試験デザイン変更により5mg1日2回投与に切り替えられた被験者が含まれます。

  • 判定された悪性腫瘍(非黒色腫皮膚癌[NMSC]を除く)において、トファシチニブ併合群とTNF 阻害剤群における主要比較は、事前に規定した非劣性基準を満たさなかった。2† 
  • トファシチニブで高頻度に報告された悪性腫瘍(NMSC を除く)は肺癌であった。2
  • 観察期間は投与の有無にかかわらず、すべての追跡期間が含まれる。1,2
  • 悪性腫瘍(NMSC を除く)の発現予測因子は、変数減少法(後退的選択法)の多変量 Cox 比例ハザードモデルを用いて特定した(年齢 65 歳以上、喫煙または喫煙歴)。1

既存治療で効果不十分な関節リウマチに対するトファシチニブの承認用量は5mg1日2回である。3
コックス比例ハザードモデルに基づく。
 † :TNF阻害剤群に対するトファシチニブ併合群(トファシチニブ5mg1日2回群およびトファシチニブ10mg1日2回群)の主要比較の結果、ハザード比の95% CI上限が1.8を超えた(2.09>1.8)ため、あらかじめ設定した非劣性基準を満たさなかった。

CI(confidence interval)= 信頼区間、HR(hazard ratio)=ハザード比、IR(incidence rate)=発現率、NMSC(non-melanoma skin cancer)= 非黒色腫皮膚癌、ORAL(Oral Rheumatoid Arthritis Trial)=ORAL 試験、TNF(tumor necrosis factor)=腫瘍壊死因子

1. EMA DHPC https://www.ema.europa.eu/en/documents/dhpc/direct-healthcare-professional-communication-dhpc-xeljanz-tofacitinib-increased-risk-major-adverse_en.pdf. 2023/5/1 参照
2. EMA DHPC https://www.ema.europa.eu/en/documents/dhpc/ direct-healthcare-professional-communication-dhpc-xeljanz-tofacitinib-initial-clinical-trial-results_en.pdf. 2023/5/1 参照
3. ゼルヤンツ錠5mg 電子添文 2022年12月改訂(第5版)

本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

ORAL Surveillance試験(A3921133試験):海外市販後安全性臨床試験有害事象(副次評価項目):(安全性解析対象集団、投与終了後28日まで)*

*:最終投与日または最終投与日から28日後までの治療期間中に発現または悪化した有害事象とした。
 † :トファシチニブ10mg1日2回投与に割り付けられ5mg1日2回投与に減量された症例は、トファシチニブ10mg1日2回群に集計した。
‡ :投与中止は有害事象報告書および症例報告書に基づく。
 § :投与中断は治験責任医師の判断により安全性の問題から2ヵ月を超えないこととした。
 ¶ :日和見感染症は帯状疱疹および結核を含む。
‖ :帯状疱疹は日和見感染と判定された帯状疱疹および判定されなかった帯状疱疹を含む。

CI(confidence interval)=信頼区間、DVT(deep vein thrombosis)=深部静脈血栓症、HR(hazard ratio)=ハザード比、NMSC(non-melanoma skin cancer)=非黒色腫皮膚癌、ORAL(Oral Rheumatoid Arthritis Trial) =ORAL試験、PE(pulmonary embolism)=肺塞栓症、TNF(tumor necrosis factor)=腫瘍壊死因子、VTE(venous thromboembolic event)= 静脈血栓塞栓症イベント

安全性
最終投与日または最終投与日から28日後までの治療期間中に発現または悪化した有害事象は、トファシチニブ5mg1日2回群で1,455例中1,333例(91.6%)、トファシチニブ10mg1日2回群で1,456例中1,344例(92.3%)、TNF阻害剤群で1,451例中1,308例(90.1%)に認められた。おもな有害事象は、トファシチニブ5mg1日2回群およびトファシチニブ10mg1日2回群では、上気道感染[5mg1日2回群:308例(21.2%)、10mg1日2回群:312例(21.4%)]、気管支炎[各222例(15.3%)、237例(16.3%)]、尿路感染[各186例(12.8%)、221例(15.2%)]等であり、TNF阻害剤群では、上気道感染255例(17.6%)、尿路感染184例(12.7%)、関節リウマチ179例(12.3%)等であった。重篤な有害事象は、トファシチニブ5mg1日2回群で351例(24.1%)、トファシチニブ10mg1日2回群で390例(26.8%)、TNF阻害剤群で306例(21.1%)に認められた*。有害事象による治療中止は、トファシチニブ5mg1日2回群で210例(14.4%)、トファシチニブ10mg1日2回群で304例(20.9%)、TNF阻害剤群で210例(14.5%)であった*。また、死亡は、トファシチニブ5mg1日2回群で26例(1.8%)、トファシチニブ10mg1日2回群で39例(2.7%)、TNF阻害剤群で17例(1.2%)であった*。
*:事象名は引用文献に記載なし

Ytterberg, S. R. et al.:N Engl J Med 386(4):316, 2022

本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

特に注目すべき有害事象(副次評価項目):発現率(95% CI)およびトファシチニブ投与量比較のハザード比(95% CI)(安全性解析対象集団、投与終了後28日まで)

*:トファシチニブ10mg1日2回投与に割り付けられ5mg1日2回投与に減量された症例は、トファシチニブ10mg1日2回群に集計した。
 † :日和見感染症は帯状疱疹および結核を含む。
‡ :すべての帯状疱疹は重篤および非重篤を含む。
 § :すべての帯状疱疹は日和見感染と判定された帯状疱疹および判定されなかった帯状疱疹を含む。有害事象症例報告書に記載されている臨床データベースから性器帯状疱疹、帯状疱疹、皮膚播種性帯状疱疹、播種性帯状疱疹、帯状疱疹感染神経性、帯状疱疹髄膜炎、帯状疱疹髄膜脳炎、帯状疱疹壊死性網膜症、耳性帯状疱疹、咽頭帯状疱疹、眼帯状疱疹、眼部帯状疱疹、帯状疱疹多皮腫性の基本語を含む。

CI(confidence interval)= 信頼区間、DVT(deep vein thrombosis)= 深部静脈血栓症、HR(hazard ratio)=ハザード比、IR(incidence rate)=発現率、NMSC(non-melanoma skin cancer)=非黒色腫皮膚癌、ORAL(Oral Rheumatoid Arthritis Trial)=ORAL 試験、PE(pulmonary embolism)= 肺塞栓症、TNF(tumor necrosis factor)=腫瘍壊死因子、VTE(venous thromboembolic event)=静脈血栓塞栓症イベント

Ytterberg, S. R. et al.:N Engl J Med 386(4):316, 2022

本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

SDAI スコアのベースラインからの変化量(副次評価項目):(全解析対象集団、投与期間中)

副次評価項目である有効性のSDAIスコアのベースラインからの変化量は、治療群間で同程度であり、最初の評価時点である投与2ヵ月時から低下が認められ、試験終了まで持続しました。

トファシチニブ10mg1日2回群の結果は、承認外用量であるため図示していない。 
SDAI スコアは 0~100 でスコアが高いほど疾患活動性が高いことを示す。
トファシチニブ10mg1日2回投与に割り付けられ5mg1日2回に減量された症例は、トファシチニブ10mg1日2回群に集計した。
連続的な有効性評価項目における解析データは、投与群、来院時、投与群と来院時の交互作用、ベースライン値、ベースライン値と来院時の交互作用および固定効果を含む反復測定混合効果モデル(MMRM)を用いて行い、欠測値の補完は行わなかった。共通の不均一複合対称共分散構造を用いた。Kenward Roger自由度近似値を用いた。ベースライン 値が欠測または評価時に測定値がない場合は解析から除外した。有効性データの95% CIは、多重性で調整していないため治療効果の推測に使用しない。 追跡期間は試験終了日以前のデータを含む。各治療群とも患者数が50例以上の来院診療のみを対象とした。

CI( confidence interval)=信頼区間、ORAL(Oral Rheumatoid Arthritis Trial)=ORAL 試験、SDAI(simplified disease activity index)=疾患活動性指標、TNF(tumor necrosis factor)=腫瘍壊死因子

安全性
最終投与日または最終投与日から28日後までの治療期間中に発現または悪化した有害事象は、トファシチニブ5mg1日2回群で 1,455例中1,333例(91.6%)、トファシチニブ10mg1日2回群で1,456例中 1,344例(92.3%)、TNF阻害剤群で1,451例中1,308 例(90.1%)に認められた。おもな有害事象は、 トファシチニブ5mg1日2回群およびトファシチニブ10mg1日2回群では、上気道感染[5mg1日2回群:308 例(21.2%)、10mg1日2回群:312例(21.4%)]、気管支炎[各222例(15.3%)、237例(16.3%)]、尿路感染[各186例(12.8%)、221 例(15.2%)]等であり、TNF阻害剤群では、上気道感染255例(17.6%)、尿路感染 184 例(12.7%)、関節リウマチ179例(12.3%)等であった。重篤な有害事象は、トファシチニブ5mg1日2回群で351例(24.1%)、トファシチニブ10mg1日2回群で390例(26.8%)、TNF 阻害剤群で306例(21.1%)に認められた*。有害事象による治療中止は、トファシチニブ5mg1日2回群で210例(14.4%)、トファシチニブ10mg1日2回群で 304例(20.9%)、TNF阻害剤群で210例(14.5%)であった*。また、死亡は、トファシチニブ5mg1日2回群で26例(1.8%)、トファシチニブ10mg1日2回群で39例(2.7%)、TNF阻害剤群で17例(1.2%)であった*。
*:事象名は引用文献に記載なし

Ytterberg, S. R. et al.:N Engl J Med 386(4):316, 2022より改変

本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

HAQ-DI スコアのベースラインからの変化量(副次評価項目):(全解析対象集団、投与期間中)

副次評価項目である有効性のHAQ-DIスコアのベースラインからの変化量は、治療群間で同程度であり、最初の評価時点である投与2ヵ月時から低下が認められ、試験終了まで持続しました。

トファシチニブ10mg1日2回群の結果は、承認外用量であるため図示していない。
HAQ-DI スコアは 0~3 の範囲でスコアが高いほど機能が低下していることを示す(0:機能障害なし、3:完全な機能障害)。
トファシチニブ10mg1日2回投与に割り付けられ5mg1日2回に減量された症例は、トファシチニブ10mg1日2回群に集計した。
連続的な有効性評価項目における解析データは、投与群、来院時、投与群と来院時の交互作用、ベースライン値、ベースライン値と来院時の交互作用および固定効果を含む反復測定混合効果モデル(MMRM)を用いて行い、欠測値の補完は行わなかった。共通の不均一複合対称共分散構造を用いた。 Kenward Roger自由度近似値を用いた。 ベースライン 値が欠測または評価時に測定値がない場合は解析から除外した。 有効性データの95% CIは、多重性で調整していないため治療効果の推測に使用しない。 追跡期間は試験終了日以前のデータを含む。 各治療群とも患者数が50例以上の来院診療のみを対象とした。

CI(confidence interval)=信頼区間、HAQ-DI(health assessment questionnaire-disability index)=機能障害指数、ORAL(Oral Rheumatoid Arthritis Trial)=ORAL 試験、TNF(tumor necrosis factor)=腫瘍壊死因子

安全性
最終投与日または最終投与日から28日後までの治療期間中に発現または悪化した有害事象は、トファシチニブ5mg1日2回群で 1,455例中1,333例(91.6%)、トファシチニブ10mg1日2回群で1,456例中1,344例(92.3%)、TNF阻害剤群で1,451例中1,308例(90.1%)に認められた。おもな有害事象は、 トファシチニブ5mg1日2回群およびトファシチニブ10mg1日2回群では、上気道感染[5mg1日2回群:308 例(21.2%)、10mg1日2回群:312 例(21.4%)]、気管支炎[各 222 例(15.3%)、237例(16.3%)]、尿路感染[各186例(12.8%)、221例(15.2%)]等であり、TNF阻害剤群では、上気道感染255例(17.6%)、尿路感染184例(12.7%)、関節リウマチ179例(12.3%)等であった。重篤な有害事象は、トファシチニブ5mg1日2回群で351例(24.1%)、トファシチニブ10mg1日2回群で390例(26.8%)、TNF阻害剤群で306例(21.1%)に認められた*。有害事象による治療中止は、トファシチニブ5mg1日2回群で210例(14.4%)、トファシチニブ10mg1日2回群で 304例(20.9%)、TNF阻害剤群で210例(14.5%)であった*。また、死亡は、トファシチニブ5mg1日2回群で26例(1.8%)、トファシチニブ10mg1日2回群で39例(2.7%)、TNF阻害剤群で17例(1.2%)であった*。
*:事象名は引用文献に記載なし

Ytterberg, S. R. et al.:N Engl J Med 386(4):316, 2022より改変

本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

SDAI スコアにおける低疾患活動性達成率(副次評価項目):(全解析対象集団、投与期間中)

副次評価項目である有効性のSDAIスコアにおける低疾患活動性達成率は、治療群間で同程度であり、最初の評価時点である投与2ヵ月時から上昇が認められ、試験終了まで持続しました。

トファシチニブ10mg1日2回群の結果は、承認外用量であるため図示していない。
SDAIにおける低疾患活動性はSDAI≤11と定義する。
トファシチニブ10mg1日2回投与に割り付けられ5mg1日2回に減量された症例は、トファシチニブ10mg1日2回群に集計した。
二値評価項目は二項比率のサンプリング分布において正規近似を用いた。複合二値転帰の欠損値はlast observation carried forward(LOCF)mixed component(来院時の値と前回来院時から持ち越しされた値の混合に基づき複合値を算出)を用いた。有効性データの95%CIは、多重性で調整していないため治療効果の推測に使用しない。追跡期間は試験終了日以前のデータを含む。各治療群とも患者数が 50 例以上の来院診療のみを対象とした。

CI(confidence interval)=信頼区間、ORAL(Oral Rheumatoid Arthritis Trial)=ORAL 試験、SDAI(simplified disease activity index)=疾患活動性指標、TNF(tumor necrosis factor)=腫瘍壊死因子

安全性
最終投与日または最終投与日から28日後までの治療期間中に発現または悪化した有害事象は、トファシチニブ5mg1日2回群で1,455例中1,333例(91.6%)、トファシチニブ10mg1日2回群で1,456例中1,344例(92.3%)、TNF 阻害剤群で1,451例中1,308例(90.1%)に認められた。おもな有害事象は、トファシチニブ5mg1日2回群およびトファシチニブ10mg1日2回群では、上気道感染[5mg1日2回群:308 例(21.2%)、10mg1 日2回群:312例(21.4%)]、気管支炎[各222例(15.3%)、237例(16.3%)]、尿路感染[各186 例(12.8%)、221例(15.2%)]等であり、TNF阻害剤群では、上気道感染255 例(17.6%)、尿路感染184例(12.7%)、関節リウマチ179例(12.3%)等であった。重篤な有害事象は、トファシチニブ5mg1日2回群で351例(24.1%)、トファシチニブ10mg1日2回群で390例(26.8%)、TNF阻害剤群で306例(21.1%)に認められた*。有害事象による治療中止は、トファシチニブ5mg1日2回群で210例(14.4%)、トファシチニブ10mg1日2回群で304例(20.9%)、TNF阻害剤群で210 例(14.5%)であった*。また、死亡は、トファシチニブ5mg1日2回群で26例(1.8%)、トファシチニブ10mg1日2回群で39例(2.7%)、TNF 阻害剤群で17例(1.2%)であった*。
*:事象名は引用文献に記載なし

Ytterberg, S. R. et al.:N Engl J Med 386(4):316, 2022より改変

本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

SDAI スコアにおける寛解達成率(副次評価項目):(全解析対象集団、投与期間中)

副次評価項目である有効性のSDAIスコアにおける寛解達成率は、治療群間で同程度であり、最初の評価時点である投与2ヵ月時から上昇が認められ、試験終了まで持続しました。

トファシチニブ10mg1日2回群の結果は、承認外用量であるため図示していない。
SDAIにおける寛解はSDAI≤3.3と定義する。
トファシチニブ10mg1日2回投与に割り付けられ5mg1日2回に減量された症例は、トファシチニブ10mg1日2回群に集計した。
二値評価項目は二項比率のサンプリング分布において正規近似を用いた。複合二値転帰の欠損値はlast observation carried forward(LOCF)mixed component(来院時の値と前回来院時から持ち越しされた値の混合に基づき複合値を算出)を用いた。有効性データの95% CIは、多重性で調整していないため治療効果の推測に使用しない。追跡期間は試験終了日以前のデータを含む。各治療群とも患者数が50例以上の来院診療のみを対象とした。

CI(confidence interval)=信頼区間、ORAL(Oral Rheumatoid Arthritis Trial)=ORAL 試験、SDAI(simplified disease activity index)=疾患活動性指標、TNF(tumor necrosis factor)=腫瘍壊死因子

安全性
最終投与日または最終投与日から28日後までの治療期間中に発現または悪化した有害事象は、トファシチニブ5mg1日2回群で1,455 例中1,333 例(91.6%)、トファシチニブ10mg1日2回群で1,456例中1,344例(92.3%)、TNF阻害剤群で1,451例中1,308例(90.1%)に認められた。おもな有害事象は、トファシチニブ5mg1日2回群およびトファシチニブ10mg1日2回群では、上気道感染[5mg1日2回群:308例(21.2%)、10mg1日2回群:312例(21.4%)]、気管支炎[各222例(15.3%)、237 例(16.3%)]、尿路感染[各186例(12.8%)、221例(15.2%)]等であり、TNF 阻害剤群では、上気道感染255例(17.6%)、尿路感染184例(12.7%)、関節リウマチ179例(12.3%)等であった。重篤な有害事象は、トファシチニブ5mg1日2回群で351例(24.1%)、トファシチニブ10mg1日2回群で390例(26.8%)、TNF阻害剤群で306例(21.1%)に認められた*。有害事象による治療中止は、トファシチニブ5mg1日2回群で210例(14.4%)、トファシチニブ10mg1日2回群で304例(20.9%)、TNF阻害剤群で210例(14.5%)であった*。また、死亡は、トファシチニブ5mg1日2回群で26例(1.8%)、トファシチニブ10mg1日2回群で39例(2.7%)、TNF 阻害剤群で17例(1.2%)であった*。
*:事象名は引用文献に記載なし

Ytterberg, S. R. et al.:N Engl J Med 386(4):316, 2022より改変

本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

国内で承認された内容以外の情報を含んでいます。
本邦で承認された用法・用量:通常、トファシチニブとして1回5mgを1日2回経口投与する。
注)併用薬のMTXは各地域の規制で定められた用法・用量によるもので、本邦での承認用法・用量とは異なる。
本邦におけるMTXの承認用量(関節リウマチ):通常、1週間単位の投与量をメトトレキサートとして6mgとし、1週間単位の投与量を1回又は2~3回に分割して経口投与する。分割して投与する場合、初日から2日目にかけて12時間間隔で投与する。1回又は2回分割投与の場合は残りの6日間、3回分割投与の場合は残りの5日間は休薬する。これを1週間ごとに繰り返す。なお、患者の年齢、症状、忍容性及び本剤に対する反応等に応じて適宜増減するが、1週間単位の投与量として16mgを超えないようにする。

ORAL Standard試験 / 関節リウマチ患者の
治療における投与方法の嗜好性についての調査
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2部:トファシチニブにおける心血管系アウトカム:日常診療の関節リウマチ患者を対象としたトファシチニブにおける安全性試験の結果(STAR-RA試験)
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治療における投与方法の嗜好性についての調査
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RCT:長期投与試験1024試験/
RWE :日本のリアルワールドエビデンス
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~海外市販後安全性臨床試験と米国のReal World Evidence~
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有効性・安全性 | リウマチ
2023年7月作成 XEL39N007A

Copyright (c) 2023 Pfizer Japan Inc. All rights reserved.

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