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～海外市販後安全性臨床試験と米国のReal World Evidence～
「警告・禁忌を含む使用上の注意」については、製品情報ページをご参照ください。
RA患者を対象とした海外市販後安全性臨床試験（ORAL Surveillance試験）およびリアルワールドエビデンスであるSTAR-RA試験の心血管系（CV）の結果について、安全性の注意喚起を目的としてご紹介します。
ORAL Surveillance試験（A3921133試験）海外市販後安全性臨床試験についてご紹介いたします。
関節リウマチ（RA）治療薬の有効性と安全性の検討には、臨床試験および市販後の実臨床におけるエビデンスの蓄積が極めて重要となります。
RA治療薬のゼルヤンツ（トファシチニブ）においても、「臨床試験」と「実臨床」の両方のエビデンスが蓄積され、検討されています。
しかしながら、臨床試験（RCTs）と実臨床（RWE）では患者集団、特定の共存疾患、治療歴など、様々な相違があることから、ORAL Surveillance試験（A3921133試験）などのRCTsの結果は、実臨床解析から得られた結果と直接比較することはできません。
ORAL Surveillance試験（A3921133試験）は、関節リウマチ（RA）患者を対象としたゼルヤンツ（トファシチニブ）とTNF阻害剤を比較した海外市販後安全性臨床試験です。
ー2014年3月に試験が開始され、2020年7月に完了しました。
ー主要評価項目は、主要な心血管系事象（MACE）と悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌［NMSC］を除く）でした。
ー患者はスクリーニング時に50歳以上で少なくとも1つ以上の心血管系（CV）リスク因子を有することが条件でした。
欧州医薬品庁（EMA）は2021年7月5日に医薬安全性監視リスク評価委員会（PRAC）の勧告を発表し、トファシチニブは65歳以上の患者、喫煙または喫煙歴のある患者、それ（65歳以上、喫煙または喫煙歴）以外のCVリスク因子を有する患者および悪性腫瘍のリスク因子を有する患者に対し、トファシチニブは適切な代替治療がない場合にのみ使用すべきであると勧告しました。その後、ヒト用医薬品委員会（CHMP）はPRACの勧告を支持しました。
ORAL Surveillance試験は主要評価項目に関連するシグナル手順に則して添付文書を更新しました。
ファイザー社は2021年8月20日にPRAC勧告に沿った改訂版の製品概要（SmPC）を実施し、最終報告書の提出に伴う更新を2021年10月20日に行いました。
ファイザー社はORAL Surveillance試験の全結果の継続的なレビューに基づき、各国におけるトファシチニブの添付文書の更新を、EMAおよびその他の規制官庁と協力し進めています。
現時点においてファイザー社はトファシチニブの添付文書に対するすべての更新内容について推測することはできません。
本邦においても2021年10月12日発出の厚生労働省医薬・生活衛生局医薬安全対策課長通知に基づき、本剤の添付文書を改訂しました（改訂内容は最新の添付文書、お知らせ文書を参照）。2021年6月11日のPRACの勧告に関して、RAの申請時臨床試験、A3921133試験および国内でRA患者を対象に実施した全例調査（データカット：2020年11月5日）の比較検討結果を踏まえ、本剤の安全性プロファイルについて検討し、今後の安全確保措置に関して、現時点でのファイザージャパンの見解をまとめたものについては「ゼルヤンツ適正使用のお願い」をご確認ください。
ORAL Surveillance試験は、心血管系（CV）事象のリスク因子（喫煙、高血圧、糖尿病、冠動脈疾患の既往等）を1つ以上有する50歳以上のメトトレキサート（MTX）で効果不十分な中等症から重症の活動性関節リウマチ（RA）患者4,362例を対象に、トファシチニブ（5mg1日2回または10mg1日2回）およびTNF阻害剤の投与後の安全性を検討する非盲検無作為化並行群間比較試験です。
主要評価項目は、主要な心血管系有害事象（MACE）および悪性腫瘍（［NMSC］を除く）の発現率（IR）です。
非劣性基準は、TNF阻害薬群に対するトファシチニブ併合群（トファシチニブ 5mg1日2回群およびトファシチニブ 10mg1日2回群）のハザード比（HR）の両側95％信頼区間（CI）上限を1.8未満と定義しました。
ORAL Surveillance試験におけるベースライン時の患者背景および特性はこのようになっています。
主要評価項目である判定されたMACEの発現率は、TNF阻害剤群2.5％（37/1,451例）に対しトファシチニブ併合群3.4％（98/2,911例）でした［HR 1.33（95％ CI：0.91-1.94）］（追跡期間中央値4.0年）。
TNF阻害剤に対するトファシチニブ併合群はHRの両側95％ CI上限が1.8を超えたため非劣性は満たされませんでした（95％ CI上限：1.94 > 非劣性基準：1.8）。
観察期間は治療開始から最終投与の60日後までとしました。
トファシチニブ 10mg1日2回投与群は、2019年2月の試験デザイン変更により5mg1日2回投与に切り替えられた被験者が含まれます。
主要評価項目である判定された悪性腫瘍（NMSCを除く）の発現率は、TNF阻害剤群2.9％（42/1,451例）に対しトファシチニブ併合群4.2％（122/2,911例）でした［HR 1.48（95％ CI：1.04-2.09）］（追跡期間中央値4.0年）。
TNF阻害剤に対するトファシチニブ併合群はHRの両側95％ CI上限が1.8を超えたため非劣性は満たされませんでした（95％ CI上限：2.09 > 非劣性基準：1.8）。
観察期間は投与の有無にかかわらず、すべての追跡期間を含んでいます。
トファシチニブ 10mg1日2回投与群は、2019年2月の試験デザイン変更により5mg1日2回投与に切り替えられた被験者が含まれます。
判定されたMACEにおける年齢別の主要評価項目のサブグループ解析の発現率は、65歳以上では、TNF阻害剤群0.91（95％ CI：0.50-1.52）に対しトファシチニブ併合群1.63（95％ CI：1.20-2.18）でした［HR 1.79（95％ CI：0.99-3.26）］。65歳未満では、TNF阻害剤群0.66（95％ CI：0.42-0.99）に対しトファシチニブ併合群0.72（95％ CI：0.54-0.94）でした［HR 1.10（95％ CI：0.67-1.79）］。
観察期間は治療開始から最終投与の60日後までとしました。
トファシチニブ 10mg1日2回投与群は、2019年2月の試験デザイン変更により5mg1日2回投与に切り替えられた被験者が含まれます。
判定されたMACEにおける地域別の主要評価項目のサブグループ解析の発現率は、北米では、TNF阻害剤群0.92（95％ CI：0.49-1.57）に対しトファシチニブ併合群1.27（95％ CI：0.88-1.77）でした［HR 1.38（95％ CI：0.73-2.62）］。北米以外の国では、TNF阻害剤群0.66（95％ CI：0.42-0.98）に対しトファシチニブ併合群0.87（95％ CI：0.67-1.11）でした［HR 1.32（95％ CI：0.82-2.11）］。
観察期間は治療開始から最終投与の60日後までとしました。
トファシチニブ 10mg1日2回投与群は、2019年2月の試験デザイン変更により5mg1日2回投与に切り替えられた被験者が含まれます。
判定されたMACEにおける心筋梗塞の主要評価項目のサブグループ解析の発現率は、TNF阻害剤に対しトファシチニブによる治療を受けた患者において、非致死性の心筋梗塞の増加が観察されました。（XEL51L015A ゼルヤンツ EMA DHPCレター（参照和訳）の記載より）
観察期間は治療開始から最終投与の60日後までとしました。
発現予測因子は変数減少法（後退的選択法）の多変量Cox比例ハザードモデルを用いました（年齢65歳以上、男性、喫煙または喫煙歴、糖尿病の既往、冠動脈疾患の既往［心筋梗塞、冠動脈疾患、安定狭心症、冠動脈の治療を含む］）。
トファシチニブ 10mg1日2回投与群は、2019年2月の試験デザイン変更により5mg1日2回投与に切り替えられた被験者が含まれます。
判定された悪性腫瘍（NMSCを除く）における年齢別の主要評価項目のサブグループ解析の発現率は、65歳以上では、TNF阻害剤群1.05（95％ CI：0.62-1.67）に対しトファシチニブ併合群1.79（95％ CI：1.35-2.33）でした［HR 1.70（95％ CI：1.00-2.90）］。65歳未満では、TNF阻害剤群0.64（95％ CI：0.41-0.95）に対しトファシチニブ併合群0.87（95％ CI：0.67-1.10）でした［HR 1.36（95％ CI：0.85-2.17）］。
観察期間は投与の有無にかかわらず、すべての追跡期間を含んでいます。
トファシチニブ 10mg1日2回投与群は、2019年2月の試験デザイン変更により5mg1日2回投与に切り替えられた被験者が含まれます。
判定された悪性腫瘍（NMSCを除く）における地域別の主要評価項目のサブグループ解析の発現率は、北米では、TNF阻害剤群0.99（95％ CI：0.57-1.62）に対しトファシチニブ併合群1.91（95％ CI：1.44-2.48）でした［HR 1.92（95％ CI：1.10-3.34）］。北米以外の国では、TNF阻害剤群0.67（95％ CI：0.44-0.98）に対しトファシチニブ併合群0.84（95％ CI：0.65-1.07）でした［HR 1.25（95％ CI：0.79-1.97）］。
観察期間は投与の有無にかかわらず、すべての追跡期間を含んでいます。
トファシチニブ 10mg1日2回投与群は、2019年2月の試験デザイン変更により5mg1日2回投与に切り替えられた被験者が含まれます。
判定された悪性腫瘍（NMSCを除く）における肺癌およびリンパ腫の副次評価項目の発現率は、TNF阻害剤に対しトファシチニブによる治療を受けた患者において、肺癌とリンパ腫の増加が観察されました。（XEL51L015A ゼルヤンツ EMA DHPCレター（参照和訳）の記載より）
観察期間は投与の有無にかかわらず、すべての追跡期間を含んでいます。
発現予測因子は変数減少法（後退的選択法）の多変量Cox比例ハザードモデルを用いて特定しました（年齢65歳以上、喫煙または喫煙歴）。
トファシチニブ 10mg1日2回投与群は、2019年2月の試験デザイン変更により5mg1日2回投与に切り替えられた被験者が含まれます。
副次評価項目である安全性の有害事象はこのようになっています。
副次評価項目である安全性の特に注目すべき有害事象の発現率およびハザード比はこのようになっています。
副次評価項目である有効性のSDAIスコアのベースラインからの変化量は、治療群間で同程度であり、最初の評価時点である投与2ヵ月時から低下が認められ、試験終了まで持続しました。
副次評価項目である有効性のHAQ-DIスコアのベースラインからの変化量は、治療群間で同程度であり、最初の評価時点である投与2ヵ月時から低下が認められ、試験終了まで持続しました。
副次評価項目である有効性のSDAIスコアにおける低疾患活動性達成率は、治療群間で同程度であり、最初の評価時点である投与2ヵ月時から上昇が認められ、試験終了まで持続しました。
副次評価項目である有効性のSDAIスコアにおける寛解達成率は、治療群間で同程度であり、最初の評価時点である投与2ヵ月時から上昇が認められ、試験終了まで持続しました。
実臨床試験につきまして、米国の3つの請求データーベース（Optum Clinformatics、IBM MarketScan、Medicare）の非識別化データを使用して、トファシチニブまたは腫瘍壊死因子（TNF）阻害剤による治療を開始した日常診療の関節リウマチ（RA）患者を対象に、トファシチニブにおける心血管系アウトカムのリスクを検討するための、大規模な集団ベースの観察研究であるSTAR-RA試験について、ご紹介いたします。
RA治療薬のゼルヤンツ（トファシチニブ）においても、「臨床試験」と「実臨床」の両方のエビデンスが蓄積され、検討されています。
しかしながら、臨床試験（RCTs）と実臨床（RWE）では患者集団、特定の共存疾患、治療歴など、様々な相違があることから、ORAL Surveillance試験（A3921133試験）などのRCTsの結果は、実臨床解析から得られた結果と直接比較することはできません。
STAR-RA試験は米国の3つの請求データーベース（Optum Clinformatics、IBM MarketScan、Medicare）の非識別化データを使用して、トファシチニブまたは腫瘍壊死因子（TNF）阻害剤（インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ ペゴル、エタネルセプト、ゴリムマブ）による治療を開始した日常診療の関節リウマチ（RA）患者を対象にした、観察、後ろ向き研究、米国縦断コホート研究です。
対象を（1）日常診療の患者からなる「リアルワールド エビデンス（RWE）-コホート」、（2）ORAL Surveillance試験の選択基準および除外基準を模した「無作為化比較試験（RCT）-複製コホート」の2つに分け、それぞれのコホートにおける心血管イベントリスクを比較しました。
主要評価項目は、心筋梗塞（MI）または脳卒中による入院を含む複合的な心血管系（CV）アウトカムであり、傾向スコア（PS）層別化加重を用いたCox比例ハザードモデルを用いて、76の潜在的な交絡因子（MarketScanでは75）を考慮したハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）を評価しました。
傾向スコア（PS）における層別化加重後のベースライン時の患者背景はこのようになっております。
傾向スコア（PS）における層別化加重後のベースライン時の関節リウマチ（RA）治療薬の使用状況はこのようになっております。
傾向スコア（PS）における層別化加重後のベースライン時の心血管疾患（CVD）のリスク因子はこのようになっております。
傾向スコア（PS）における層別化加重後のベースライン時の心血管疾患（CVD）以外の併存疾患はこのようになっております。
主要評価項目である複合心血管系（CV）アウトカムのトファシチニブ群とTNF阻害剤群を比較した傾向スコア（PS）層別化加重Pooledハザード比は、RWE-コホート1.01（95％CI：0.83-1.23）、RCT-複製コホート1.24（95％CI：0.90-1.69）でした。
主要評価項目である複合心血管系（CV）アウトカムにおけるトファシチニブ群とTNF阻害剤群を比較したそれぞれの粗発現率（100人・年あたりの発現件数）は、RWE-コホートのOptum0.73（95％ CI：0.47-1.09）および0.61（95％ CI：0.51-0.72）、MarketScan0.75（95％ CI：0.52-1.05）および0.52（95％ CI：0.44-0.61）、Medicare2.14（95％ CI： 1.66-2.70）および1.86（95％ CI：1.71-2.02）であり、Pooledでは1.31（95％ CI：1.10-1.56）および1.24（95％ CI：1.16-1.33）でした。
RCT-複製コホートでOptum1.33（95％ CI：0.64-2.45）および0.94（95％ CI：0.71-1.23）、MarketScan1.22（95％ CI：0.65-2.08）および0.80（95％ CI：0.60-1.04）、Medicare2.39（95％ CI： 1.64-3.38）および1.78（95％ CI：1.58-2.00）であり、Pooledでは1.83（95％ CI：1.41-2.39）および1.46（95％ CI：1.32-1.61）でした。
主要評価項目のサブグループ解析であるRWE-コホートにおける複合心血管系（CV）アウトカムのトファシチニブとTNF阻害剤を比較した傾向スコア（PS）層別化加重Pooledハザード比は、心血管疾患（CVD）の既往歴のある患者は1.27（95％ CI：0.95-1.70）であり、心血管疾患（CVD）の既往歴のない患者は0.81（95％ CI：0.61-1.07）でした。
女性の患者は0.97（95％ CI：0.77-1.23）であり、男性の患者は1.05（95％ CI：0.70-1.56）でした。
年齢65歳以下の患者は1.00（95％ CI：0.66-1.50）であり、年齢65歳超の患者は1.05（95％ CI：0.84-1.33）でした。
bDMARD使用歴ありの患者は1.06（95％：CI 0.79-1.40）であり、bDMARDの使用歴ない患者は1.02（95％ CI：0.77-1.35）でした。
副次評価項目であるRWE-コホートにおける個々の心血管系（CV）アウトカムのトファシチニブとTNF阻害剤を比較したPooledデータの傾向スコア（PS）層別化加重ハザード比は、心筋梗塞1.04（95％ CI：0.82-1.33）、脳卒中0.93（95％ CI：0.66-1.31）、心不全による入院1.07（95％ CI：0.79-1.46)、冠動脈血行再建術1.04（95％ CI：0.78-1.40）であり、総死亡率は1.20（95％ CI：0.98-1.46）でした。
STAR-RA試験には、以下にあげるような限界があります。
・今回の解析集団は米国の請求データベース（Optum、MarketScan、Medicare）を使用しており、世界的な集団を代表していない可能性がある（例：患者背景、医療アクセス）。
・データベースからは関節リウマチ（RA）の疾患活動性は報告されていないため、交絡因子が残存している可能性がある。
・MTXの投与量は解析に考慮していない。
・本解析では、トファシチニブ以外の他のJAK阻害剤（例：バリシチニブまたはウパダシチニブ）は評価していない。
・服薬アドヒアランスが不十分であったため、曝露グループ誤判定の可能性がある（請求データは患者の服薬を示すものではない）。
・請求データは診療や投薬に対する支払いから得ているため、欠損データおよび/またはコード化ミスが含まれている可能性がある。
・請求データは保険に加入していない患者を代表するものではない。
・トファシチニブの投与量別の解析は行われていない。
・RWE試験とRCT試験であるORAL Surveillance試験を直接比較することは、異なる試験デザイン、患者集団、試験方法であるため、慎重に解釈すべきである（例：STAR-RA試験は米国の患者集団のみを対象としており、追跡期間が短く、ORAL Surveillance試験の適格基準および除外基準のすべてが請求データベースに集積されていない）。
・マッチングモデルにおける共変量は共線的なものであり、傾向スコア（PS）による重み付けの精度を制限している可能性がある（例：グルココルチコイドを過去365日間以内または直近60日間以内に使用）。
・請求データベースの患者は非識別化のため、3つのデータベース（Optum、MarketScan、Medicare）で重複していないことを確認できていない。
RCTは、評価のバイアスを避け、客観的に治療効果を評価したエビデンスを提供します。
RWEは、合併症または治療歴、薬剤の治療状況、広範な医療環境など多様な背景をもつ患者集団が対象となり、RCTを補完できるデータです。
RCTとRWEの両側面を持ったゼルヤンツのデータが、先生の処方の一助にしていただけたら幸いです。
本コンテンツは、日本国内の医療・医薬関係者を対象に、日本国内で医療用医薬品を適正にご使用いただくため、日本国内の承認に基づき作成されています。日本の医療機関・医療提供施設等に所属し、医療行為に携っている方を対象としており、日本国外の医療関係者、一般の方に対する情報提供を目的としたものではない事をご了承ください。
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