ゼルヤンツ⻑期使⽤時の安全性および有効性を検討する海外⾮盲検⻑期継続投与試験

対象

本試験（ORAL Sequel試験）の対象患者は、ゼルヤンツの第Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ相のいずれかの先⾏試験を完了し、2007年2⽉5⽇〜2016年11⽉30⽇に本試験に登録されたRA患者4481例。

⽅法

対象患者をゼルヤンツ5mg1⽇2回群1123例、ゼルヤンツ10mg1⽇2回群3358例に割り付け、最⻑9.5年間継続投与した。ゼルヤンツ5mg1⽇2回群または10mg1⽇2回群への割り付けは、ゼルヤンツ総1⽇投与量（TDD）に従って⾏い、TD<15mgはゼルヤンツ5mg1⽇2回群、TDD≧15mgはゼルヤンツ10mg1⽇2回群とした。試験期間中の関節炎治療薬、特定のcsDMARDs、ステロイド薬の継続投与は可とした。ゼルヤンツまたは併⽤薬は治験担当医師の裁量で調節した。

主要評価項⽬

ゼルヤンツ5mg1⽇2回、10mg1⽇2回⻑期投与の安全性および忍容性

副次評価項⽬

ゼルヤンツ5mg1⽇2回⻑期投与の有効性として、ACR20/50/70改善率、HAQ-DIスコア、ΔHAQ-DIスコア≧0.22達成率、DAS28-4（ESR）、DAS28-4（ESR）<2.6（寛解）達成率、DAS28-4（ESR）≦3.2（低疾患活動性）達成率、CDAI≦2.8（寬解）達成率、SDAI≦3.3（寬解）達成率 等

探索的評価項⽬

ACR20/50/70改善率の維持、CDAI/SDAI寛解の維持

解析計画

安全性解析集団は、試験薬を1回以上投与したすべての患者とした。有効性解析集団は、試験薬を1回以上投与し、かつ、ベースライン時の評価指標を1つ以上測定した患者とした。⽋測値は補完せずに、観測データを⽤いて解析した。

ゼルヤンツは⾮盲検⻑期継続投与試験を⾏っており、9.5年間の安全性および8年間の有効性を海外において検討しています。
対象はゼルヤンツの第Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ相のいずれかの先⾏患者選択指標試験を完了し、2007年2⽉5⽇〜2016年11⽉30⽇に本試験に登録された関節リウマチ患者4481例です。
対象患者をゼルヤンツ5mg1⽇2回群1123例、ゼルヤンツ10mg1⽇2回群3358例に割り付け、最⻑9.5年間継続投与しました。ゼルヤンツ5mg1⽇2回群または10mg1⽇2回群への割り付けは、ゼルヤンツ総1⽇投与量（TDD）に従って⾏い、TDD＜15mgはゼルヤンツ5mg1⽇2回群、TDD≧15mgはゼルヤンツ10mg1⽇2回群としました。試験期間中の関節炎治療薬、特定のcsDMARDs、ステロイド薬の継続投与は可としました。ゼルヤンツまたは併⽤薬は治験担当医師の裁量で調節しました。
主要評価項⽬はゼルヤンツ5mg1⽇2回、10mg1⽇2回⻑期投与の安全性および忍容性、副次評価項⽬はゼルヤンツ5mg1⽇2回⻑期投与の有効性として、ACR20、50、70改善率、HAQ-DIスコア、ΔHAQ-DIスコア≧0.22 達成率、DAS28-4（ESR）、DAS28-4（ESR）＜2.6（寛解）達成率、DAS28-4（ESR）≦3.2（低疾患活動性）達成率、CDAI≦2.8（寛解）達成率、SDAI≦3.3（寛解）達成率等でした。

本試験の安全性に関する情報は「有害事象発現率」を参照

主要評価項⽬である重篤な感染症、NMSCを除く悪性腫瘍、帯状疱疹の発現率の経時的変化はこのような推移を⽰しています。

IRはイベント/100⼈・年あたりで⽰しており、ゼルヤンツの総曝露量は16291⼈・年（ゼルヤンツ5mg1⽇2回群4683⼈・年）。
データ固定：2017年3⽉2⽇
IR：発現率、NMSC：⾮⿊⾊腫⽪膚癌

投与開始から114ヵ⽉後までの有害事象発現率は、ゼルヤンツ投与群全体で90.1％（4036/4481）、ゼルヤンツ5mg1⽇2回群で90.4％（1015/1123）でした。重篤な有害事象はゼルヤンツ投与群全体で30.0％（1343/4481）、ゼルヤンツ5mg1⽇2回群で30.8％（346/1123）、投与中⽌に⾄った有害事象はそれぞれ25.0％（1120/4481）、28.0％（315/1123）でした。追跡期間中に88例が死亡し、そのうちゼルヤンツ5mg1⽇2回群の死亡例は39例でした。重篤な有害事象の内訳は、肺炎（2.1％）、変形性関節症（1.9％）、関節リウマチ（0.8％）等であり、投与中⽌に⾄った有害事象の内訳は、肺炎（1.8％）、⾎中クレアチニン上昇（1.5％）、帯状疱疹（0.7％）等でした。

表の数値はAEs, n（%）[IRs；patients with events/100⼈・年；95%CI]を⽰す。
a：有害事象により減量または休薬したものの、最終的に試験薬の投与中⽌に⾄った患者
IR：発現率、CI：信頼区間

主な有害事象の内訳は、ゼルヤンツ全投与群において上気道感染症18.8％（842/4481）、⿐咽頭炎14.6％（656/4481）、尿路感染症13.8％（619/4481）等でした。

表の数値はAEs, n（%）[EAERs；patients with events/100⼈・年]を⽰す。
EAER：曝露調整罹患率
帯状疱疹は「帯状疱疹」の⽤語で報告された事象を集計した。

臨床検査所⾒における主な有害事象は、ゼルヤンツ全投与群において⾎中クレアチンホスホキナーゼ上昇7.6%（340/4481）、ALT上昇4.1%（185/4481）、⾎中クレアチニン上昇3.9%（176/4481）等でした。

表の数値はAEs, n（%）[EAERs；patients with events/100⼈・年]を⽰す。
EAERは発現率/100⼈・年であらわした。ゼルヤンツの総曝露量は16291⼈・年（ゼルヤンツ5mg1⽇2回群4683⼈・年）であり、EAERは16113⼈・年（ゼルヤンツ5mg1⽇2回群4641⼈・年）であった。
データ固定：2017年3⽉2⽇
ALT：アラニンアミノトランスフェラーゼ、EAER：曝露調整罹患率

とくに注⽬すべき有害事象の発現率はこちらになります。ゼルヤンツ全投与群における⾮⿊⾊腫⽪膚癌（NMSC）のIRは0.7（116/4481）、NMSC以外の悪性腫瘍は0.8（138/4481）であり、リンパ腫、⿊⾊腫、乳癌（⼥性患者のみ）、肺癌はそれぞれ0.5未満でした。

表の数値はIR（95%CI）[n/N]を⽰す。IRはPatients with events/100⼈・年を⽰す。
a：⼥性患者のみ

ゼルヤンツ全投与群における重篤な感染症のIRは2.4（395/4481）、帯状疱疹は3.4（526/4481）であり、結核、結核以外の⽇和⾒感染症、⼼⾎管/感染症/悪性腫瘍の死亡率はそれぞれ0.5未満でした。

表の数値はIR（95%CI）[n/N]を⽰す。IRはPatients with events/100⼈・年を⽰す。
帯状疱疹は「帯状疱疹」を含む⽤語で報告された事象を集計した。

ゼルヤンツ全投与群における複合主要⼼⾎管イベント(MACE）、胃穿孔、間質性肺炎、深部静脈⾎栓症（DVT）、肺塞栓症のIRはそれぞれ0.5未満でした。

表の数値はIR（95%CI）[n/N]を⽰す。IRはPatients with events/100⼈・年を⽰す。
IRはイベント/100⼈・年あたりで⽰しており、ゼルヤンツ投与患者の総曝露量は16291⼈・年（ゼルヤンツ5mg1⽇2回群4683⼈・年）、⼥性患者では13476⼈・年（ゼルヤンツ5mg1⽇2回群3888⼈・年）、⼼⾎管イベント解析集団では15823⼈・年（ゼルヤンツ5mg1⽇2回群4257⼈・年）であった。プロトコルに従い、⼼⾎管イベントは2009年2⽉、⽇和⾒感染症は2013年2⽉、肝疾患イベントは2012年12⽉、胃腸障害は2014年12⽉、間質性肺炎は2014年4⽉から判定した。これらの⽇付以前の判定は⾏われておらず、有害事象の臨床レビューに基づいて識別した。
悪性腫瘍は、有害事象の中央病理組織学的レビューが2009年7⽉に開始され、2014年2⽉から判定を⾏った。
データ固定：2017年3⽉2⽇
csDMARDs：疾患修飾性抗リウマチ薬、IR：発現率、CI：信頼区間

安全性

投与開始から114ヵ⽉後までの有害事象発現率は、ゼルヤンツ投与群全体で90.1%（4036/4481）、ゼルヤンツ5mg1⽇2回群で90.4%（1015/1123）であり、おもな有害事象は上気道感染症（18.8%）、⿐咽頭炎（14.6%）、尿路感染症（13.8%）であった。重篤な有害事象はゼルヤンツ投与群全体で30.0%（1343/4481）、ゼノルヤンツ5mg1⽇2回群で30.8%（346/1123）、投与中⽌に⾄った有害事象はそれぞれ25.0%（1120/4481）、28.0%（315/1123）であった。追跡期間中に88例が死亡し、そのうちゼルヤンツ5mg1⽇2回群の死亡例は39例であった。重篤な有害事象の内訳は、肺炎（2.1%）、変形性関節症（1.9%）、関節リウマチ（0.8%）等であり、投与中⽌に⾄った有害事象の内訳は、肺炎（1.8%）、⾎中クレアチニン上昇（1.5%）、帯状疱疹（0.7%）等であった。

Wollenhaupt, J.et al. : Arthritis Res Ther 21 （1） : 89, 2019 [L20190424002]
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

国内で承認された内容以外の情報を含んでいます。国内での承認審査過程で評価された試験成績を含んでいます。
本邦で承認された⽤法・⽤量：通常、トファシチニブとして1回5mgを1⽇2回経⼝投与する。
注）併⽤薬のMTXは各地域の規制で定められた⽤法・⽤量によるもので、本邦での承認⽤法・⽤量とは異なる。
本邦におけるMTXの承認⽤量（関節リウマチ）：通常、1週間単位の投与量をメトトレキサートとして6mgとし、1週間単位の投与量を1回⼜は2〜3回に分割して経⼝投与する。分割して投与する場合、初⽇から2⽇⽬にかけて12時間間隔で投与する。1回⼜は2回分割投与の場合は残りの6日間、3回分割投与の場合は残りの5⽇間は休薬する。これを1週間ごとに繰り返す。なお、患者の年齢、症状、忍容性及び本剤に対する反応等に応じて適宜増減するが、1週間単位の投与量として16mgを超えないようにする。