多施設共同、実薬・プラセボ対照、無作為化、二重盲検並行群間比較試験

対象

1種類以上のTNF阻害剤で効果不十分の活動性RA患者399例

⽅法

MTXによる基礎療法を受けており、TNF阻害剤の効果不十分な活動性RA患者399例をゼルヤンツ5mg1日2回、ゼルヤンツ10mg1日2回、プラセボ→ゼルヤンツ5mg1日2回、プラセボ→ゼルヤンツ10mg1日2回の4群に2：2：1：1の割合で無作為に割り付け、MTX 併用下で6ヵ月間投与した。3ヵ月時にプラセボ群のすべての患者をゼルヤンツ5mg1日2回または10mg1日2回に切り替えた。

主要評価項⽬

3ヵ月時のACR20改善率、3ヵ月時のHAQ-DIスコアのベースラインからの変化量、3ヵ月時DAS28-4(ESR)<2.6達成率

副次評価項目（2週、1、3、4.5および6ヵ月時点）

ACR20(3ヵ月時を除く)、50、70改善率、PtGA VAS、HAQ-DI、痛みの臨床的に意義のある改善が認められた割合、ACRコアセット7項目(圧痛/疼痛関節数、腫脹関節数、被験者による関節炎の疼痛評価(Pain VAS)、被験者による関節炎の全般評価、医師による関節炎の全般評価、C反応性蛋白(CRP)、HAQ-DI)の実測値およびベースラインからの変化量など

解析計画

プラセボ投与が行われた2つの割り付け群(プラセボ→ゼルヤンツ5mg1日2回群、プラセボ→ゼルヤンツ10mg1日2回群)を併合してプラセボ群としゼルヤンツ5mg1日2回群および10mg1日2回群との有効性の比較を実施した。

Burmester, G. R. et al.:Lancet 381(9865):451, 2013[L20130212001]
社内資料:外国第III相試験(TNF阻害薬効果不十分例におけるMTX併用、1032試験)ORAL Step[L20120705079](承認時評価資料)
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

Burmester, G. R. et al.:Lancet 381(9865):451, 2013[L20130212001]
社内資料:外国第III相試験(TNF阻害薬効果不十分例におけるMTX併用、1032試験)ORAL Step[L20120705079](承認時評価資料)
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

主要評価項目である投与3ヵ月時のACR20改善率は、プラセボ（MTX単剤）群24.43%に対し、ゼルヤンツ5mg1日2回群41.67%で有意な差を示しました（p≦0.05、二項正規近似）。
また、副次評価項目である投与3ヵ月時以外のACR20改善率は、投与0.5、１ヵ月時において、プラセボ（MTX単剤）群に対し、ゼルヤンツ5mg1日2回群で有意な差を示しました（p≦0.05、二項正規近似、各時点の数値は引用文献に記載はありませんでした）。

本試験の安全性に関する情報は「ORAL Step試験 安全性」参照

ゼルヤンツ10mg1日2回+MTX群の結果は、承認外用量であるため図示していない。

Burmester, G. R. et al.:Lancet 381(9865):451, 2013[L20130212001] 
社内資料:外国第III相試験(TNF阻害薬効果不十分例におけるMTX併用、1032試験)ORAL Step[L20120705079](承認時評価資料)
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

主要評価項目である投与3ヵ月時のDAS28-4(ESR)＜2.6達成率は、プラセボ（MTX単剤）群1.7％に対し、ゼルヤンツ5mg1日2回群6.7％で有意な差を示しました（p=0.0496、二項正規近似）。

本試験の安全性に関する情報は「ORAL Step試験 安全性」参照

ゼルヤンツ10mg1日2回+MTX群の結果は、承認外用量であるため図示していない。

Burmester, G. R. et al.:Lancet 381(9865):451, 2013[L20130212001]より改変 
社内資料:外国第III相試験(TNF阻害薬効果不十分例におけるMTX併用、1032試験)ORAL Step[L20120705079](承認時評価資料)
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

主要評価項目である投与3ヵ月時のHAQ-DIスコアのベースラインからの変化量は、プラセボ（MTX単剤）群-0.18に対し、ゼルヤンツ5mg1日2回群-0.43で有意な差を示しました（p＜0.0001、反復測定混合効果モデル）。

本試験の安全性に関する情報は「ORAL Step試験 安全性」参照

ゼルヤンツ10mg1日2回+MTX群の結果は、承認外用量であるため図示していない。

Burmester, G. R. et al.:Lancet 381(9865):451, 2013[L20130212001]より作図 
社内資料:外国第III相試験(TNF阻害薬効果不十分例におけるMTX併用、1032試験)ORAL Step[L20120705079](承認時評価資料)
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

Burmester, G. R. et al.:Lancet 381(9865):451, 2013[L20130212001]
社内資料:外国第III相試験(TNF阻害薬効果不十分例におけるMTX併用、1032試験)ORAL Step[L20120705079](承認時評価資料)
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

安全性

投与開始から3ヵ月時までに、ゼルヤンツ5mg1日2回＋MTX群で133例中34例（25.6％）、10mg1日2回＋MTX群134例中44例（32.8％）、プラセボ＋MTX群132例中26例（19.7％）に因果関係を否定できない有害事象が認められた。おもな有害事象は、ゼルヤンツ＋MTX群全体では、下痢10例（3.7％）、頭痛7例（2.6％）、鼻咽頭炎5例（1.9％）等であり、プラセボ＋MTX群では、上気道感染3例（2.3％）、下痢2例（1.5％）、鼻咽頭炎2例（1.5％）等であった。重篤な有害事象は、ゼルヤンツ10mg1日2回＋MTX群で1例（潰瘍性角膜炎）、プラセボ＋MTX群で1例（低ナトリウム血症）に認められ、ゼルヤンツ5mg1日2回群では報告されなかった。有害事象による中止は、ゼルヤンツ5mg1日2回＋MTX群で5例（末梢性浮腫、舌浮腫、薬物過敏症、上腹部痛、背部痛・乳房うっ滞・膣分泌物各1例）、10mg1日2回＋MTX群で3例（潰瘍性角膜炎、尿路感染各1例等）、プラセボ＋MTX群で3例（浮動性めまい、下痢各1例等）であった。3ヵ月～6ヵ月時までに、ゼルヤンツ5mg1日2回＋MTX群で133例中25例（18.8％）、10mg1日2回＋MTX群134例中29例（21.6％）、プラセボ＋MTX群→ゼルヤンツ5mg1日2回＋MTX群で66例中12例（18.2％）、プラセボ＋MTX群→ゼルヤンツ10mg1日2回＋MTX群で66例中9例（13.6％）に因果関係を否定できない有害事象が認められた。おもな有害事象は、ゼルヤンツ＋MTX群全体では、気管支炎6例（2.2％）、鼻咽頭炎5例（1.9％）、上気道感染4例（1.5％）等であり、プラセボ＋MTX群→ゼルヤンツ＋MTX群全体では、胃炎、上気道感染、血中トリグリセリド増加各２例（1.5％）等であった。重篤な有害事象は、ゼルヤンツ10mg1日2回＋MTX群で3例（腎盂腎炎、嘔吐・悪心・貧血、憩室炎・急性腎不全各1例）に認められ、ゼルヤンツ5mg1日2回群＋MTX群で3例（膵炎、脂肪織炎、気管支肺炎各1例）認められ、プラセボ＋MTX群→ゼルヤンツ10mg1日2回＋MTX群で1例（間質性肺疾患・貧血）に認められ、プラセボ＋MTX群→ゼルヤンツ5mg1日2回群＋MTX群で1例（誤嚥性肺炎）であった。有害事象による中止は、ゼルヤンツ5mg1日2回＋MTX群で3例（膵炎、脂肪織炎、血腫感染各1例）、ゼルヤンツ10mg1日2回＋MTX群で5例（血中クレアチニン増加、腎盂腎炎、筋肉痛各1例）等、プラセボ＋MTX群→ゼルヤンツ＋MTX群で1例（誤嚥性肺炎）であった。本試験期間中に、プラセボ→ゼルヤンツ10mg1日2回群で1例（肺塞栓症）の死亡が報告された。

国内で承認された内容以外の情報を含んでいます。
本邦で承認された用法・用量：通常、トファシチニブとして1回5mgを1日2回経口投与する。
注）併用薬のMTXは各地域の規制で定められた用法・用量によるもので、本邦での承認用法・用量とは異なる。
本邦におけるMTXの承認用量（関節リウマチ）：通常、1週間単位の投与量をメトトレキサートとして6mgとし、1週間単位の投与量を1回又は2〜3回に分割して経口投与する。分割して投与する場合、初日から2日目にかけて12時間間隔で投与する。1回又は2回分割投与の場合は残りの6日間、3回分割投与の場合は残りの5日間は休薬する。これを1週間ごとに繰り返す。なお、患者の年齢、症状、忍容性及び本剤に対する反応等に応じて適宜増減するが、1週間単位の投与量として16mgを超えないようにする。