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RA患者に対するTreat to TargetのアプローチおよびMTX効果不十分例を対象とした第Ⅲb/Ⅳ相試験ORAL Strategy試験の結果についてご紹介します。
RA治療において、MTXで効果不十分な患者さんに対する治療選択肢を検討する際に、参考となるゼルヤンツの臨床試験の概要と有効性および安全性のデータをご紹介します。
目標達成に向けた治療（T2T）は、日常診療において治療目標を明確にし、目標達成のために患者との協働的意思決定のもと戦略的に治療アプローチを展開していくという概念が示されています。
基本的な考え方は、疾患活動性の評価によって病状を把握し、寛解や低疾患活動性の目標に向けたタイトコントロールにより長期アウトカムを改善するという考え方が示されています。
リコメンデーションは、治療目標、評価、治療選択に関連する個々のステートメントが示されています。
基本的な考え方は以下です。
リコメンデーションは以下です。
ゼルヤンツは単剤およびMTXまたはDMARD併用の臨床試験において、MTX、DMARD、TNF阻害剤効果不十分例に対する有効性・安全性が検討されています。
ORAL Strategy試験は、MTXで効果不十分の活動性RA 患者1152例を対象とした海外における第Ⅲb/Ⅳ相試験です。ゼルヤンツの単剤群、ゼルヤンツとMTXの併用群およびアダリムマブとMTXの併用群の直接比較で非劣性を検証した前向き試験です。
ORAL Strategy試験の解析計画は、主要評価項目である6ヵ月時のACR50改善率は3つの対比較、ゼルヤンツ＋MTX併用群とアダリムマブ＋MTX併用群、ゼルヤンツ単剤群とアダリムマブ＋MTX併用群、ゼルヤンツ単剤群とゼルヤンツ＋MTX併用群、を独立して実施しました。Bonferroni法により3つの対比較による検定の多重性を調整し、群間差の98.34％信頼区間を用いて評価しました。群間差の非劣性限界は-13％と設定し、98.34％信頼区間の下限が-13％を上回るとき非劣性が示されたとし、さらに0％を上回るときに優越性が示されたとしました。
ACR50改善率などの二値評価項目は欠測値を非改善として正規近似法を用いて解析しました。SDAIやCDAI等の連続値評価項目は反復測定混合効果モデルを用いて解析しました。モデルには投与群、来院時、投与群と来院時の交互作用、ベースライン値、地域を固定効果、被験者を変量効果としました。
ORAL Strategy試験における患者背景およびベースライン時の疾患特性はこのようになっています。
ORAL Strategy試験における患者背景およびベースライン時の疾患特性はこのようになっています。
MTX効果不十分例において主要評価項目である投与6ヵ月時のACR50改善率で、ゼルヤンツ＋MTX併用群のアダリムマブ＋MTX併用群に対する非劣性が検証されました。ゼルヤンツ単剤群では、ゼルヤンツ＋MTX併用群およびアダリムマブ＋MTX併用群の両群に対する非劣性は検証されませんでした。
【群間比較についての補足】
主要評価項目である投与6ヵ月時のACR50改善率は、ゼルヤンツ単剤群38％、ゼルヤンツ＋MTX併用群46％およびアダリムマブ＋MTX併用群44％でした。
また、副次評価項目である投与6ヵ月時のACR20および70改善率は、ACR20改善率がゼルヤンツ単剤群65％、ゼルヤンツ＋MTX併用群73％、アダリムマブ＋MTX併用群71％、ACR70改善率はゼルヤンツ単剤群18％、ゼルヤンツ＋MTX併用群25％、アダリムマブ＋MTX併用群21％でした。
副次評価項目である投与6ヵ月時におけるゼルヤンツ単剤群、ゼルヤンツ+MTX併用群、アダリムマブ+MTX併用群のDAS28-4(ESR)<3.2の達成率はそれぞれ21%、27%、27%、SDAI≦11の達成率は43%、50％、47%、CDAI≦10の達成率は42%、49%、46%でした。
その他の評価項目である投与12ヵ月時におけるゼルヤンツ単剤群、ゼルヤンツ+MTX併用群、アダリムマブ+MTX併用群のDAS28-4(ESR)<3.2の達成率はそれぞれ23%、27%、33%、SDAI≦11の達成率は44%、50％、53%、CDAI≦10の達成率は45%、50%、52%でした。
こちらは参考情報です。
その他の評価項目である倦怠感スコアのFACIT-Fの臨床的に意義のある改善が認められた患者の割合は、ゼルヤンツ単剤群、ゼルヤンツ+MTX併用群、アダリムマブ+MTX併用群においてそれぞれ、投与3ヵ月時で62.5%、63.9%、59.8%、投与6ヵ月時で62.7%、66.1%、58.5%、投与9ヵ月時で66.4%、66.8%、67.3%、投与12ヵ月時で63.4%、70.4%、67.6%でした。
その他の評価項目である身体的QOLスコアのSF-36 PCSの臨床的に意義のある改善が認められた患者の割合は、各群それぞれ投与3ヵ月時で67.0%、75.8%、69.2%、投与6ヵ月時で71.5%、74.0%、76.5%、投与9ヵ月時で72.2%、76.6%、80.0%、投与12ヵ月時で74.3%、81.2%、80.2%でした。
その他の評価項目である精神的QOLスコアのSF-36 MCSの臨床的に意義のある改善が認められた患者の割合は、各群それぞれ投与3ヵ月時で58.5%、58.5%、53.5%、投与6ヵ月時で58.3%、63.6%、53.9%、投与9ヵ月時で57.9%、61.4%、57.3%、投与12ヵ月時で58.6%、67.0%、57.8%でした。
ORAL Strategy試験の安全性は、ゼルヤンツ単剤群で384例中101例（26％）、ゼルヤンツ＋MTX群で376例中111例（30％）、アダリムマブ＋MTX群で386例中133例（35％）に因果関係を否定できない有害事象が認められました。
おもな有害事象は、上気道感染（ゼルヤンツ単剤群25例［7％］、ゼルヤンツ＋MTX群37例［10％］、アダリムマブ＋MTX群29例［8％］）、ALT増加（8例［2％］、23例［6％］、26例［7％］）、鼻咽頭炎（22例［6％］、16例［4％］、18例［5％］）、尿路感染（11例［3％］、15例［4％］、16例［4％］）、悪心（11例［3％］、13例［4％］、16例［4％］）等でした。
重篤な有害事象は、ゼルヤンツ単剤群で35例（9％）、ゼルヤンツ＋MTX群で27例（7％）、アダリムマブ＋MTX群で24例（6％）でした。死亡例を除く重篤な有害事象の事象名については引用文献に記載はありませんでした。
文献中に記載のあった死亡例はゼルヤンツ単剤群で、尿路性敗血症、 A型インフルエンザ感染を原因とする異型肺炎および呼吸窮迫症候群（それぞれ例数は不明）等でした。
有害事象による中止例は、ゼルヤンツ単剤群では23例（6％）に認められ、蜂巣炎2例、関節リウマチ2例等でした。ゼルヤンツ＋MTX群では26例（7％）に認められ、肝機能検査異常2例等でした。アダリムマブ＋MTX 群では37例（10％）に認められ、帯状疱疹3例、アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加2例、肝酵素上昇2例、好中球減少症2例、発熱2例等でした。
基準値上限以上の肝機能検査値が認められた患者の割合は、各群でこのようになっています。
MTX効果不十分例のACR50改善率において、ゼルヤンツ単剤ではアダリムマブ＋MTX併用群に対する非劣性は検証されませんでしたが、MTX併用でアダリムマブ＋MTX併用群に対する非劣性は検証されました。
監修：兵庫医科大学 糖尿病内分泌・免疫内科学講座 教授 松井 聖 先生
疾患活動性の評価によって病状を把握し、目標に向けたタイトコントロールにより長期アウトカムを改善するTreat to Target（T2T）のアプローチはRA治療において重要です。
MTX効果不十分例においてゼルヤンツの単剤群、ゼルヤンツとMTXの併用群およびアダリムマブとMTXの併用群の直接比較で非劣性を検証した第Ⅲ相試験ORAL Strategy試験の結果は、MTXで効果不十分な患者さんに対する治療選択肢を検討する際に参考になるかと存じます。
本コンテンツは、日本国内の医療・医薬関係者を対象に、日本国内で医療用医薬品を適正にご使用いただくため、日本国内の承認に基づき作成されています。日本の医療機関・医療提供施設等に所属し、医療行為に携っている方を対象としており、日本国外の医療関係者、一般の方に対する情報提供を目的としたものではない事をご了承ください。
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