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臨床においてMTX併用が困難なRA患者の選択肢を検討される際の参考としてORAL Solo試験・ORAL Strategy試験の結果をご紹介します。
監修：織部リウマチ科内科クリニック 院長 織部 元廣 先生
臨床においてMTXの併用が困難な患者さんに対する治療選択肢を検討されることがあるかと存じます。
DMARD効果不十分例においてゼルヤンツの単剤投与における有効性および安全性を検討した第Ⅲ相試験ORAL Solo試験、および、MTX効果不十分例においてゼルヤンツの単剤群、ゼルヤンツとMTXの併用群およびアダリムマブとMTXの併用群の直接比較で非劣性を検証した第Ⅲb/Ⅳ相試験ORAL Strategy試験の結果は、そのようなケースで先生の参考になるのではないでしょうか。
RA治療において、MTXの併用が困難な患者さんに対する治療選択肢を検討する際に、参考となるゼルヤンツの臨床試験の概要と有効性および安全性のデータをご紹介します。
ORAL Solo試験は、既存のDMARDまたは生物学的製剤で効果不十分の活動性RA患者610例を対象とした海外における多施設共同試験です。
ORAL Solo試験におけるベースライン時の患者背景はこのようになっています。
主要評価項目である投与3ヵ月時のACR20改善率は、プラセボ群26.7％に対し、ゼルヤンツ5mg1日2回群では59.8％と有意な差を示しました（p＜0.001、二項正規近似）。
また、副次評価項目である投与3ヵ月時以外のACR20改善率は、投与2週、1、2ヵ月時において、プラセボ群に対し、ゼルヤンツ5mg1日2回群で有意な差を示しました（いずれもp＜0.001、二項正規近似、各時点のACR20改善率は引用文献に記載はありませんでした）。
【補足】
ゼルヤンツ10mg1日2回群の結果は、承認外用量であるため図示していません。
主要評価項目である投与3ヵ月時のHAQ-DIスコアのベースラインからの平均変化量は、プラセボ群-0.19に対し、ゼルヤンツ5mg1日2回群では-0.50と有意な差を示しました（p＜0.001、反復測定混合効果モデル）。
また、副次評価項目の投与2週、1、2ヵ月時において、プラセボ群に対し、ゼルヤンツ5mg1日2回群で有意な差を示しました（投与2週時p=0.004、その他の各時点p＜0.001、各時点のHAQ-DIスコアのベースラインからの平均変化量は引用文献に記載はありませんでした）。
【補足】
ゼルヤンツ10mg1日2回群の結果は、承認外用量であるため図示していません。
主要評価項目である投与3ヵ月時のDAS28-4（ESR）＜2.6達成率は、プラセボ群4.39、ゼルヤンツ5mg1日2回群5.60で有意な差は示されませんでした。
また、副次評価項目のDAS28-4（ESR）スコアのベースラインからの平均変化量は、投与3ヵ月時でプラセボ群-1.1に対し、ゼルヤンツ5mg1日2回群では-2.0と有意な差を示しました（p<0.001、二項正規近似）。
【補足】
ゼルヤンツ10mg1日2回群の結果は、承認外用量であるため図示していません。
参考情報である副次評価項目における倦怠感（FACIT）スコアのベースラインからの平均変化量は、投与3ヵ月時でプラセボ群2.8に対し、ゼルヤンツ5mg1日2回群6.7と有意な差を示しました（p<0.0001、反復測定混合効果モデル）。
また、副次評価項目における身体的QOLのSF-36（PCS）スコアのベースラインからの平均変化量は、投与3ヵ月時でプラセボ群2.63に対し、ゼルヤンツ5mg1日2回群6.79と有意な差を示しました（p<0.0001、反復測定混合効果モデル）。
【補足】
ゼルヤンツ10mg1日2回群の結果は、承認外用量であるため図示していません。
投与開始から3ヵ月までの因果関係を問わないおもな有害事象は、ゼルヤンツ5mg1日2回群では頭痛13例（5.3%）、上気道感染症11例（4.5％）、下痢11例（4.5%）、ゼルヤンツ10mg1日2回群では頭痛11例（4.5%）、尿路感染症10例（4.1%）、血中ホスホキナーゼ上昇10例（4.1%）等であり、プラセボ群では上気道感染症6例（4.9%）、胃腸障害4例（3.3%）、インフルエンザ4例（3.3%）、浮動性めまい4例（3.3%）等でした。投与開始から3ヵ月の重篤な有害事象は、ゼルヤンツ5mg1日2回群では1例（0.4％）、ゼルヤンツ10mg1日2回群では5例（2.0％）、プラセボ群では6例（4.9％）でした。
投与開始から3ヵ月の有害事象による投与中止はゼルヤンツ5mg1日2回群で2例、ゼルヤンツ10mg1日2回群で6例でした。本試験期間中に、ゼルヤンツ10mg1日2回群で1例の死亡が報告されました。
※重篤な有害事象、有害事象による投与中止、死亡例の事象名の記載はありませんでした。
【補足】
表下の安全性の記載は因果関係を否定できない有害事象です。
ORAL Strategy試験は、MTXで効果不十分の活動性RA 患者1152例を対象とした海外における第Ⅲb/Ⅳ相試験です。ゼルヤンツの単剤群、ゼルヤンツとMTXの併用群およびアダリムマブとMTXの併用群の直接比較で非劣性を検証した前向き試験です。
ORAL Strategy試験の解析計画は、主要評価項目である6ヵ月時のACR50改善率は3つの対比較、ゼルヤンツ＋MTX併用群とアダリムマブ＋MTX併用群、ゼルヤンツ単剤群とアダリムマブ＋MTX併用群、ゼルヤンツ単剤群とゼルヤンツ＋MTX併用群、を独立して実施しました。Bonferroni法により3つの対比較による検定の多重性を調整し、群間差の98.34％信頼区間を用いて評価しました。群間差の非劣性限界は-13％と設定し、98.34％信頼区間の下限が-13％を上回るとき非劣性が示されたとし、さらに0％を上回るときに優越性が示されたとしました。
ACR50改善率などの二値評価項目は欠測値を非改善として正規近似法を用いて解析しました。SDAIやCDAI等の連続値評価項目は反復測定混合効果モデルを用いて解析しました。モデルには投与群、来院時、投与群と来院時の交互作用、ベースライン値、地域を固定効果、被験者を混合効果としました。
ORAL Strategy試験における患者背景およびベースライン時の疾患特性はこのようになっています。
ORAL Strategy試験における患者背景およびベースライン時の疾患特性はこのようになっています。
MTX効果不十分例において主要評価項目である投与6ヵ月時のACR50改善率で、ゼルヤンツ＋MTX併用群のアダリムマブ＋MTX併用群に対する非劣性が検証されました。ゼルヤンツ単剤群では、ゼルヤンツ＋MTX併用群およびアダリムマブ＋MTX併用群の両群に対する非劣性は検証されませんでした。
【群間比較についての補足】
主要評価項目である投与6ヵ月時のACR50改善率は、ゼルヤンツ単剤群38％、ゼルヤンツ＋MTX併用群46％およびアダリムマブ＋MTX併用群44％でした。
また、副次評価項目である投与6ヵ月時のACR20および70改善率は、ACR20改善率がゼルヤンツ単剤群65％、ゼルヤンツ＋MTX併用群73％、アダリムマブ＋MTX併用群71％、ACR70改善率はゼルヤンツ単剤群18％、ゼルヤンツ＋MTX併用群25％、アダリムマブ＋MTX併用群21％でした。
副次評価項目である投与6ヵ月時におけるゼルヤンツ単剤群、ゼルヤンツ+MTX併用群、アダリムマブ+MTX併用群のDAS28-4(ESR)＜3.2の達成率はそれぞれ21%、27%、27%、SDAI≦11の達成率は43%、50％、47%、CDAI≦10の達成率は42%、49%、46%でした。
その他の評価項目である投与12ヵ月時におけるゼルヤンツ単剤群、ゼルヤンツ+MTX併用群、アダリムマブ+MTX併用群のDAS28-4(ESR)＜3.2の達成率はそれぞれ23%、27%、33%、SDAI≦11の達成率は44%、50％、53%、CDAI≦10の達成率は45%、50%、52%でした。
こちらは参考情報です。
その他の評価項目である倦怠感スコアのFACIT-Fの臨床的に意義のある改善が認められた患者の割合は、ゼルヤンツ単剤群、ゼルヤンツ+MTX併用群、アダリムマブ+MTX併用群においてそれぞれ、投与3ヵ月時で62.5%、63.9%、59.8%、投与6ヵ月時で62.7%、66.1%、58.5%、投与9ヵ月時で66.4%、66.8%、67.3%、投与12ヵ月時で63.4%、70.4%、67.6%でした。
その他の評価項目である身体的QOLスコアのSF-36 PCSの臨床的に意義のある改善が認められた患者の割合は、各群それぞれ投与3ヵ月時で67.0%、75.8%、69.2%、投与6ヵ月時で71.5%、74.0%、76.5%、投与9ヵ月時で72.2%、76.6%、80.0%、投与12ヵ月時で74.3%、81.2%、80.2%でした。
その他の評価項目である精神的QOLスコアのSF-36 MCSの臨床的に意義のある改善が認められた患者の割合は、各群それぞれ投与3ヵ月時で58.5%、58.5%、53.5%、投与6ヵ月時で58.3%、63.6%、53.9%、投与9ヵ月時で57.9%、61.4%、57.3%、投与12ヵ月時で58.6%、67.0%、57.8%でした。
ORAL Strategy試験の安全性は、ゼルヤンツ単剤群で384例中101例（26％）、ゼルヤンツ＋MTX群で376例中111例（30％）、アダリムマブ＋MTX群で386例中133例（35％）に因果関係を否定できない有害事象が認められました。
おもな有害事象は、上気道感染（ゼルヤンツ単剤群25例［7％］、ゼルヤンツ＋MTX群37例［10％］、アダリムマブ＋MTX群29例［8％］）、ALT増加（8例［2％］、23例［6％］、26例［7％］）、鼻咽頭炎（22例［6％］、16例［4％］、18例［5％］）、尿路感染（11例［3％］、15例［4％］、16例［4％］）、悪心（11例［3％］、13例［4％］、16例［4％］）等でした。
重篤な有害事象は、ゼルヤンツ単剤群で35例（9％）、ゼルヤンツ＋MTX群で27例（7％）、アダリムマブ＋MTX群で24例（6％）であり、ゼルヤンツ単剤群では尿路性敗血症、 A型インフルエンザ感染を原因とする異型肺炎および呼吸窮迫症候群（それぞれ例数は不明）等でした※。
有害事象による中止例は、ゼルヤンツ単剤群では23例（6％）に認められ、蜂巣炎2例、関節リウマチ2例等でした。ゼルヤンツ＋MTX群では26例（7％）に認められ、肝機能検査異常2例等でした。アダリムマブ＋MTX 群では37例（10％）に認められ、帯状疱疹3例、アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加2例、肝酵素上昇2例、好中球減少症2例、発熱2例等でした。
本試験において、ゼルヤンツ単剤群で2例（尿路性敗血症1例、A型インフルエンザ感染を原因とする異型肺炎および呼吸窮迫症候群1例）の死亡が報告されました。
※いずれも転帰は死亡です。死亡例を除く重篤な有害事象の事象名については引用文献に記載はありませんでした。
基準値上限以上の肝機能検査値が認められた患者の割合は、各群でこのようになっています。
ゼルヤンツは、DMARD効果不十分例において単剤投与で臨床症状、身体機能の改善を示しました。
疾患活動性の指標であるDAS28-4（ESR）＜2.6達成率は有意な改善を示しませんでしたが、DAS28-4（ESR）スコアの変化量は改善を示しました。
ゼルヤンツは、MTX効果不十分例において単剤投与で、6ヵ月時のACR50改善率が38％、ACR20、70改善率がそれぞれ65％、18％でした。
本コンテンツは、日本国内の医療・医薬関係者を対象に、日本国内で医療用医薬品を適正にご使用いただくため、日本国内の承認に基づき作成されています。日本の医療機関・医療提供施設等に所属し、医療行為に携っている方を対象としており、日本国外の医療関係者、一般の方に対する情報提供を目的としたものではない事をご了承ください。
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