第Ⅲb/Ⅳ相試験（MTX-IR、単剤・MTX併⽤/海外データ）

第IIIb/Ⅳ相、多施設共同、実薬対照、無作為化、二重盲検、直接比較、非劣性試験

対象

MTXで効果不⼗分の活動性RA患者1152例

⽅法

ゼルヤンツ5mg1⽇2回単剤群、ゼルヤンツ5mg1⽇2回＋MTX群、アダリムマブ40mg隔週＋MTX群の3群に1：1：1の割合で無作為に割り付け、12ヵ⽉間投与した。アダリムマブ並びに対応するプラセボ注射は、隔週、⽪下投与した。

主要評価項⽬

6ヵ⽉時のACR50改善率

副次評価項目

6ヵ⽉時のACR20、70改善率、低疾患活動性達成率、寛解達成率、SDAI、CDAI、DAS28-4（ESR）、DAS28-4（CRP）およびHAQ-DIのベースラインからの平均変化量、ACR/EULAR Boolean基準 等

• 併⽤薬のMTXは各地域の規制で定められた⽤法・⽤量によるもので、本邦での承認⽤法・⽤量とは異なります。
  本邦におけるMTXの承認⽤量（関節リウマチ）
  通常、1週間単位の投与量をメトトレキサートとして6mgとし、1週間単位の投与量を1回または2〜3回に分割して経⼝投与する。分割して投与する場合、初⽇から2⽇⽬にかけて12時間間隔で投与する。1回または2回分割投与の場合は残りの6⽇間、3回分割投与の場合は残りの5⽇間は休薬する。これを1週間ごとに繰り返す。なお、患者の年齢、症状、忍容性および本剤に対する反応等に応じて適宜増減するが、1週間単位の投与量として16mgを超えないようにする。
• 本試験には⽇本⼈は組み⼊れられなかったため、⽇本⼈集団に対する本試験データの適⽤には限界があります。
• また、本試験はMTXの有効性を検討するために設計された試験ではありません。

Fleischmann, R. et al. : Lancet 390 (10093) : 457, 2017 [L20170808001]
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

主要評価項⽬である6ヵ⽉時のACR50改善率は3つの対⽐較、ゼルヤンツ＋MTX併⽤群とアダリムマブ＋MTX併⽤群、ゼルヤンツ単剤群とアダリムマブ＋MTX併⽤群、ゼルヤンツ単剤群とゼルヤンツ＋MTX併⽤群、を独⽴して実施した。Bonferroni法により3つの対⽐較による検定の多重性を調整し、群間差の98.34%信頼区間を⽤いて評価した。群間差の⾮劣性限界は−13%と設定し、98.34%信頼区間の下限が−13%を上回るとき⾮劣性が⽰されたとし 、さらに0%を上回るときに優越性が⽰されたとした。

ACR50改善率などの⼆値評価項⽬は⽋測値を⾮改善として正規近似法を⽤いて解析した。SDAIやCDAI等の連続値評価項⽬は反復測定混合効果モデルを⽤いて解析した。モデルには投与群、来院時、投与群と来院時の交互作⽤、ベースライン値、地域を固定効果、被験者を変量効果とした。

Fleischmann, R. et al. : Lancet 390 (10093) : 457, 2017 [L20170808001]
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

Fleischmann, R. et al. : Lancet 390 (10093) : 457, 2017 [L20170808001] より改変
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

MTX効果不⼗分例において主要評価項⽬である投与6ヵ⽉時のACR50改善率で、ゼルヤンツ＋MTX併⽤群のアダリムマブ＋MTX併⽤群に対する⾮劣性が検証されました。ゼルヤンツ単剤群では、ゼルヤンツ＋MTX併⽤群およびアダリムマブ＋MTX併⽤群の両群に対する⾮劣性は検証されませんでした。

群間⽐較についての補⾜

• 主要評価項⽬である6ヵ⽉時のACR50改善率について、⾮劣性マージンを-13％に設定し3群を⽐較検証しました。
• ゼルヤンツ単剤群と他の2群との6ヵ⽉時ACR50改善率の差は0を下回り、信頼区間（CI）の差の下限が⾮劣性マージンである-13を下回りましたが、その⼀⽅、CIの差の上限が0を上回ったため、統計学的には劣性ではなく、「⾮劣性は検証されなかった」と結論付けられました。

本試験の安全性に関する情報は「ORAL Strategy試験：安全性」参照

Fleischmann, R. et al. : Lancet 390 (10093) : 457, 2017 [L20170808001] より改変
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

主要評価項⽬である投与6ヵ⽉時のACR50改善率は、ゼルヤンツ単剤群38％、ゼルヤンツ＋MTX併⽤群46％およびアダリムマブ＋MTX併⽤群44％でした。
また、副次評価項⽬である投与6ヵ⽉時のACR20および70改善率は、ACR20改善率がゼルヤンツ単剤群65％、ゼルヤンツ＋MTX併⽤群73％、アダリムマブ＋MTX併⽤群71％、ACR70改善率はゼルヤンツ単剤群18％、ゼルヤンツ＋MTX併⽤群25％、アダリムマブ＋MTX併⽤群21％でした。

本試験の安全性に関する情報は「ORAL Strategy試験：安全性」参照

Fleischmann, R. et al. : Lancet 390 (10093) : 457, 2017 [L20170808001] より作成
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

※1 同⼀症例で2件以上発現した場合を含む。
※2 ゼルヤンツ単剤群では、蜂巣炎2例、関節リウマチ2例等であった。ゼルヤンツ＋MTX群では、肝機能検査異常2例等であった。アダリムマブ＋MTX群では、帯状疱疹3例、アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加2例、肝酵素上昇2例、好中球減少症2例、発熱2例等であった。
※3 1例は尿路性敗⾎症、もう1例はA型インフルエンザ感染を原因とする異型肺炎および呼吸窮迫症候群による死亡であった。
※4 MACE（major adverse cardiovascular event：主要⼼⾎管系事象）は、致命的でない⼼筋梗塞、致命的な⼼⾎管系事象、致命的でない脳⾎管発作を含む。

Fleischmann, R. et al. : Lancet 390 (10093) : 457, 2017 [L20170808001]
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

Fleischmann, R. et al. : Lancet 390 (10093) : 457, 2017 [L20170808001]
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

安全性

ゼルヤンツ単剤群で384例中101例（26%）、ゼルヤンツ＋MTX群で376例中111例（30%）、アダリムマブ＋MTX群で386例中133例（35%）に因果関係を否定できない有害事象が認められた。おもな有害事象は、上気道感染（ゼルヤンツ単剤群25例［7%］、ゼルヤンツ＋MTX群37例［10%］、アダリムマブ＋MTX群29例［8%］）、ALT増加（8例［2%］、23例[6%］、26例［7%］）、⿐咽頭炎（22例［6%］、16例［4%］、18例［5%］）、尿路感染（11例［3%］、15例［4%］、16例［4%］）、悪⼼（11例［3%］、13例［4%］、16例［4%］）等であった。重篤な有害事象は、ゼルヤンツ単剤群では35例（9％）に認められ、⽔痘帯状ヘルペス1例等であった。ゼルヤンツ＋MTX 群では27例（7％）に認められ、帯状疱疹1例等であった。アダリムマブ＋MTX 群では24例（6％）に認められ、帯状疱疹1例等であった。有害事象による中⽌例は、ゼルヤンツ単剤群では23例（6%）に認められ、蜂巣炎2例、関節リウマチ2例等であった。ゼルヤンツ＋MTX群では26例（7%）に認められ、肝機能検査異常2例等であった。アダリムマブ＋MTX群では37例（10%）に認められ、帯状疱疹3例、アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加2例、肝酵素上昇2例、好中球減少症2例、発熱2例等であった。本試験において、ゼルヤンツ単剤群で2例の死亡（尿性敗⾎症、A型インフルエンザ感染を原因とする異型肺炎および呼吸窮迫症候群各1例）が報告された。

原著論⽂として学術雑誌に掲載され、査読を受けた試験成線です。
併⽤薬のMTXは各地域の規制で定められた⽤法・⽤量によるもので、本邦での承認⽤法・⽤量とは異なります。
本邦におけるMTXの承認⽤量（関節リウマチ）
通常、1週間単位の投与量をメトトレキサートとして6mgとし、1週間単位の投与量を1回⼜は2〜3回に分割して経⼝投与する。分割して投与する場合、初⽇から2⽇⽬にかけて12時間間隔で投与する。1回⼜は2回分割投与の場合は残りの6⽇間、3回分割投与の場合は残りの5⽇間は休薬する。これを1週間ごとに繰り返す。なお、患者の年齢、症状、忍容性及び本剤に対する反応等に応じて適宜増減するが、1週間単位の投与量として16mgを超えないようにする。