JAKファミリーの種類や組み合わせによる機能の違い、ゼルヤンツのJAK阻害作用および臨床試験・実臨床におけるエビデンスについてご紹介します。

JAKファミリーには、JAK1、JAK2、JAK3、TyK2の4種類のサブタイプが存在します。その組み合わせによりリガンドとなるサイトカインおよび活性化される生体反応が異なります。

こちらは、JAKファミリー遺伝子のノックアウトマウスの表現型とシグナルを利用するサイトカインを示しています。
JAK1遺伝子およびJAK3遺伝子ノックアウトマウスはSCID（重症複合免疫不全症）となり、液性免疫および細胞性免疫の複合不全となります。
JAK2遺伝子ノックアウトマウスは赤血球造血障害により胎生致死となります。
TyK2遺伝子ノックアウトマウスは寄生虫感染感受性、LPS（リポ多糖）抵抗性、コラーゲン誘導性関節炎（CIA）抵抗性となります。

ゼルヤンツはJAK Pathwayの活性化に利用されるATPの構造の一部と類似構造を持ち、細胞内でATPと競合的にJAKに結合し、以降のシグナル伝達を阻害します。

こちらは、ゼルヤンツのin vitroにおけるJAKファミリーの酵素活性阻害作用を示しています。
in vitroキナーゼアッセイ法を用いて、ゼルヤンツのJAKファミリ―に対する阻害活性および選択性について検討しました。
その結果、ゼルヤンツのJAK1、JAK2、JAK3およびTyK2に対するIC50は、それぞれ15.1、77.4、55および489nMでした。

RA治療薬の有効性と安全性は、臨床試験と実臨床における検討で明らかになります。

こちらは、RAおよび潰瘍性大腸炎（UC）領域におけるゼルヤンツの臨床成績および実臨床での使用経験を示したものです。
ゼルヤンツは、関節リウマチ領域で6件の第Ⅲ相臨床試験と2件の長期継続投与試験を実施し、115,000例以上の実臨床の使用経験があります。
また、RAの後に承認取得をしたUC領域では、3件の第Ⅲ相臨床試験と1件の長期継続投与試験を実施し、実臨床での検討が行われています。
ゼルヤンツはこのような有効性および安全性に関するエビデンスを有するJAK阻害薬です。

こちらは、RA患者を対象としたゼルヤンツの第Ⅲ相試験および長期投与試験の概要を示したものです。
ゼルヤンツは単剤およびMTX/DMARD併用の臨床試験において、MTX、DMARD、TNF阻害剤効果不十分例に対する有効性・安全性が検討されています。
単剤投与を検討した試験として、ORAL Solo試験およびORAL Strategy試験が実施されています。
ORAL Scan試験、長期投与試験の1041試験は対象に日本人が含まれています。

トファシチニブは2012年に発売され、現在では90を超える国と地域で承認されているJAK阻害剤です。
日本においては2013年に発売されてから現在8周年を迎え、2019年9月5日には市販後調査で11,739例となりました。