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※1「抗菌薬の臨床評価方法に関するガイドライン」3)において、複雑性尿路感染症の対象疾患は腎盂腎炎、膀胱炎とされている
1)社内資料:国際共同第Ⅲ相試験[D4280C00002/4(RECAPTURE)試験](承認時評価資料)
2)Wagenlehner, FM. et al.: Clin Infect Dis 63(6): 754, 2016(本研究への資金提供はないが、現在のスポンサーはPfizer社である。)
3)抗菌薬臨床評価のガイドライン:厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課:薬生薬審発1023(3), 2017
本治験は当初、各地域の規制当局との相談に基づき、同内容の2試験(D4280C00002及びD4280C00004試験)としてデザインし、欧州医薬品庁(EMA)を含む各規制当局(ROW)および米国食品医薬品局(FDA)のそれぞれの要求事項を満たす主要目的をいずれの試験にも設定した。その後、EMA及びFDA両規制当局と協議した結果、これらの2試験を「RECAPTURE試験」として単一のデータベースに併合することとした。本資料ではROWでの解析手法および解析結果を示す。
【目的】
グラム陰性菌による複雑性尿路感染症(急性腎盂腎炎またはそれ以外の複雑性下部尿路感染症)の入院患者を対象にザビセフタの有効性、安全性及び忍容性をドリペネムと比較検討する。
【試験デザイン】
第Ⅲ相、無作為化、多施設共同、二重盲検、ダブルダミー、並行群間比較試験
【対象】
複雑性尿路感染症(急性腎盂腎炎またはそれ以外の複雑性下部尿路感染症)患者1,020例(日本人55例、うちザビセフタ投与32例を含む)
<主な選択基準>
<主な除外基準>
【試験方法】
<ザビセフタ群>
ドリペネムのプラセボを静脈内投与した直後にザビセフタ(セフタジジム2,000mg+アビバクタム500mg)を120分かけて静脈内投与した。<ドリペネム群>
ドリペネム500mgを静脈内投与した直後にザビセフタのプラセボを静脈内投与した。<腎機能による用量調節>
推定クレアチニンクリアランスが50mL/min以下(中等度〜重度の腎機能障害)の試験参加者では腎機能障害の程度に応じて下表に基づき用量調節を行った。クレアチニンクリアランスが10~50mL/min未満に低下した場合の治験薬の用法用量
【評価項目】
<主要評価項目・検証的解析項目>
TOC時点の患者ごとの微生物学的効果(mMITT集団における有効の割合)
<副次評価項目>
【判定基準】
<微生物学的効果>
ベースライン時に確認された尿路感染症の原因菌が、各評価時点の尿培養の変化について下表の定義に当てはまる場合、「有効」「無効」「判定不能」を評価した。
<臨床効果>
下表の定義に基づき「治癒」「治癒せず」「判定不能」で評価した。
【解析対象集団】
ベースライン時に検出された原因菌(mMITT集団)
日本人の患者背景(mMITT集団)
mMITT集団におけるTOC時点の患者ごとの微生物学的効果(有効の割合)は、ザビセフタ群77.4%(304/393例)、ドリペネム群71.0%(296/417例)であり、群間差(95%信頼区間[CI])は6.4%(0.33%,12.36%)であった。
群間差の95%CIの下限が事前に規定した非劣性マージン−12.5%を上回ったことから、ザビセフタ群のドリペネム群に対する非劣性が検証された。
ザビセフタ群の有害事象は、511例中185例(36.2%)に認められ、主な有害事象は頭痛38例(7.4%)、悪心15例(2.9%)、下痢14例(2.7%)等であった。
重篤な有害事象は21例(4.1%)に認められ、腎結石症3例、狭心症2例、腹部膿瘍、蜂巣炎、慢性C型肝炎、クロストリジウム・ディフィシレ大腸炎、憩室炎、胃腸炎、結腸癌、不安定狭心症、冠動脈瘤、表在性血栓性静脈炎、過換気、下痢、腸膀胱瘻、後腹膜血腫、脊椎痛、尿管結石、水腎症、腎機能障害、処置中の出血各1例であった。
投与中止に至った有害事象は7例(1.4%)に認められ、下痢2例、蜂巣炎、肝膿瘍、低蛋白血症、胸水、嘔吐、腎機能障害各1例であった。
死亡に至った有害事象は認められなかった。なお、投与期間の中央値は7日であった。
ドリペネム群の有害事象は、509例中158例(31.0%)に認められ、主な有害事象は、頭痛40例(7.9%)、悪心10例(2.0%)、上咽頭炎、高血圧各8例(1.6%)等であった。
重篤な有害事象は12例(2.4%)に認められ、虫垂炎、精巣炎、肺炎、尿路感染、前立腺癌、低血糖発作、緊張性頭痛、不安定狭心症、心房細動、急性肺水腫、腹痛、慢性腎不全、処置後出血、橈骨骨折各1例であった。
投与中止に至った有害事象は6例(1.2%)に認められ、頭痛、錯感覚、腹部不快感、嘔吐、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、橈骨骨折各1例であった。
死亡に至った有害事象は認められなかった。なお、投与期間の中央値は8日であった。
有害事象の発現状況(安全性解析対象集団1,020例)
いずれかの群で1%以上発現した有害事象
ザビセフタの効能又は効果、用法及び用量、用法及び用量に関連する注意(抜粋)は以下のとおりである。
ドリペネムの効能又は効果、用法及び用量、用法及び用量に関連する注意(抜粋)は以下のとおりである。
〈複雑性腹腔内感染症〉
〈院内肺炎(人工呼吸器関連肺炎を含む)〉
〈セフタジジム耐性グラム陰性菌による複雑性尿路感染症または複雑性腹腔内感染症〉
[併合解析(敗血症)]
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