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※1「抗菌薬の臨床評価方法に関するガイドライン」3)において、複雑性尿路感染症の対象疾患は腎盂腎炎、膀胱炎とされている
※2「抗菌薬の臨床評価方法に関するガイドライン」3)において、腹腔内感染症の対象疾患は腹膜炎(骨盤内炎症性疾患による腹膜炎を含めてもよい)、腹腔内膿瘍、肝・胆道感染(胆嚢炎、胆管炎、肝膿瘍)と定義されているが、本試験において承認適応症以外の症例は含まれていない
1)社内資料:海外第Ⅲ相試験[D4280C00006(REPRISE)試験](承認時評価資料)
2)Carmeli, Y. et al.: Lancet Infect Dis 16(6): 661, 2016(本研究への資金提供はないが、現在のスポンサーはPfizer社である。)
3)抗菌薬臨床評価のガイドライン:厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課:薬生薬審発1023(3), 2017
D4280C00002試験は欧州医薬品庁(EMA)を含む各規制当局(ROW)D4280C00004試験は米国食品医薬品局(FDA)、それぞれの要求事項を満たす主要目的の解析集団を設定し、別々の試験で実施したが、EMA及びFDA両規制当局と協議し、これらの2試験で無作為化された合計1,033例を単一のデータベースに併合し、単一の試験として解析した。
本資料では、EMAを含む各規制当局での解析手法及び解析結果を示した。
【目的】
セフタジジム耐性グラム陰性菌による複雑性尿路感染症または複雑性腹腔内感染症の成人入院患者を対象に、ザビセフタ及びBAT※について、有効性、安全性及び忍容性を評価する。
※ BAT: best available therapy, 利用可能な最善の治療法(治験担当医師の標準治療及び当該地域の添付文書の推奨に基づく用量で投与)
【試験デザイン】
第Ⅲ相、前向き、非盲検、無作為化、多施設共同試験
【対象】
セフタジジム耐性グラム陰性菌による複雑性尿路感染症または複雑性腹腔内感染症の成人入院患者332例
<主な選択基準>
治験参加前5日以内の適切な培養検査で検出されたセフタジジム耐性グラム陰性菌が、対象となる感染症の原因菌であることが確認された18〜90歳の患者<主な除外基準>
【試験方法】
<ザビセフタ群>
ザビセフタ(セフタジジム2,000mg+アビバクタム500mg)を8時間(±30分)ごとに120分かけて静脈内投与した。複雑性腹腔内感染症の場合、ザビセフタ投与直後にメトロニダゾール500mgを60分かけて静脈内投与した。<BAT(利用可能な最善の治療法)群>
担当医師の標準治療及び当該地域の添付文書の推奨に基づく用量で投与を行った。
上記の5種類以外の薬剤を選択する場合、または2種類以上の抗菌薬を併用投与する場合、治験担当医師は非推奨の治療法を選択した理由を記録することとした。また、治験担当医師の標準治療に従い、アミノグリコシドなどグラム陰性菌をカバーする薬剤の併用投与を許容した。
<腎機能による用量調節>
クレアチニンクリアランスが50mL/min以下に低下した場合のザビセフタの用法用量
【評価項目】
<主要評価項目>
TOC時点の臨床効果(mMITT集団における治癒の割合)
<副次評価項目>
【判定基準】
<臨床効果>
下表の定義に基づき「治癒」「治癒せず」「判定不能」で評価した。
<微生物学的効果>
・尿路感染症
ベースライン時に確認された尿路感染症の原因菌が、各評価時点の尿培養の変化について下表の定義に当てはまる場合、「有効」「無効」「判定不能」を評価した。
・複雑性腹腔内感染症
【解析対象集団】
ベースライン時に検出されたグラム陰性菌(mMITT集団)
mMITT集団におけるTOC時点の臨床効果(治癒の割合)は以下のとおりであった。
ザビセフタ群※2の有害事象は164例中51例(31.1%)に認められ、主な有害事象は悪心8例(4.9%)、嘔吐6例(3.7%)、下痢5例(3.0%)等であった。
重篤な有害事象は9例(5.5%)に認められ、腸球菌性尿路感染、膀胱癌、前失神、心停止、心肺停止、悪心、小腸穿孔、腎不全、無力症、膵損傷各1例であった。
投与中止に至った有害事象は心肺停止1例(0.6%)が認められた。
死亡に至った有害事象は3例(1.8%)に認められ、心停止1例(0.6%)、心肺停止1例(0.6%)、腎不全1例(0.6%)であった。
BAT群の有害事象は168例中66例(39.3%)に認められ、主な有害事象は頭痛12例(7.1%)、悪心10例(6.0%)、下痢8例(4.8%)等であった。
重篤な有害事象は10例(6.0%)に認められ、心肺停止2例、大葉性肺炎、肺炎、尿路性敗血症、脱水、深部静脈血栓症、急性呼吸不全、誤嚥性肺炎、肺塞栓症、呼吸不全、内臓ヘルニア、腸閉塞、処置後瘻孔各1例であった。
投与中止に至った有害事象は2例(1.2%)に認められ、クロストリジウム・ディフィシレ大腸炎、大葉性肺炎各1例であった。そのうち、クロストリジウム・ディフィシレ大腸炎は治験薬に関連すると判断された。
死亡に至った有害事象は4例(2.4%)に認められ、心肺停止2例、大葉性肺炎、急性呼吸不全各1例であった。両群ともに、重篤な有害事象、死亡に至った有害事象のいずれも治験薬に関連すると判断したものはなかった。
なお、複雑性尿路感染症の投与期間の中央値はいずれの投与群でも10日であった。複雑性腹腔内感染症の投与期間の中央値は、ザビセフタ群で10.5日、BAT群で12日であった。
有害事象の発現状況(安全性解析対象集団332例)
いずれかの群で3%以上発現した有害事象(安全性解析対象集団332例)
ザビセフタの効能又は効果、用法及び用量、用法及び用量に関連する注意(抜粋)は以下のとおりである。
メトロニダゾール注射液の効能又は効果、用法及び用量、用法及び用量に関連する注意(抜粋)は以下のとおりである。
チゲサイクリンの効能又は効果、用法及び用量は以下のとおりである。
メロペネムの効能又は効果、用法及び用量は以下のとおりである。
イミペネム(イミペネム/シラスタチン)の効能又は効果、用法及び用量は以下のとおりである。
ドリペネムの効能又は効果、用法及び用量は以下のとおりである。
コリスチンの効能又は効果、用法及び用量は以下のとおりである。
〈複雑性腹腔内感染症〉
〈複雑性尿路感染症〉
〈院内肺炎(人工呼吸器関連肺炎を含む)〉
[併合解析(敗血症)]
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